Kylie est apparue dans les magazines People et Beautiful People avec sa sœur Kendall. Elle a commencé sa carrière de mannequin avec la ligne « Crush Your Style » de Sears ; elle a également posé dans des séances de photos pour le magazine OK !, Teen Vogue et pour le photographe Nick Saglimbeni. Elle a également défilé pendant la semaine de la mode de New York 2011 pour la collection Abbey Dawn Avril Lavigne et lors du défilé Hello Kitty à Los Angeles pour Forever 21. En 2015, elle a participé au défilé de son beau-frère Kanye West (mari de sa demi-sœur Kim Kardashian) qui s’est tenu à New York pendant la Fashion Week.
Kylie a également créé, avec ses sœurs, les glaçages de la ligne « Kardashian Kolors » de O.P.I., ainsi que deux autres glaçages appelés « Wear Something Spar-Kylie » et « Rainbow in the S-Kylie ». Kylie & Kendall a lancé une ligne de vêtements appelée Kendall et Kylie pour Pacsun en février 2013. En juin, avec leur sœur Kendall, elles ont collaboré avec la marque Topshop pour lancer une nouvelle collection capsule. Les sœurs ont également créé une collection capsule avec OVS. En octobre 2015, Jenner a joué dans le clip de Tyga dans la chanson « Dope’d Up ».
En mai 2016, elle a fait ses débuts de rappeuse musicale sur la chanson « Beautiful Day » du producteur Burberry Perry avec Lil Yachty. À l’automne 2016, Jenner a été annoncée comme le nouveau visage de PUMA avec Rae Sremmurd.
En novembre 2016, Jenner a également lancé sa ligne de cosmétiques appelée Kylie Cosmetics : elle a créé une vaste quantité de produits tels que des kits de lèvres mates, des rouges à lèvres brillants, des palettes d’ombres à paupières, des eye-liners, des fards à joues et des surligneurs. Le 10 décembre 2016 a ouvert sa boutique de merchandising en ligne, appelée The Kylie Shop.
En avril 2017, elle est apparue par surprise au bal du lycée Rio Americano à Sacramento aux côtés du jeune Albert Ochoa après avoir appris que son cavalier avait été rejeté.
Jusqu’au 14 janvier 2019, elle détenait le record de la photo la plus aimée sur Instagram avec 18 millions de likes.
En 2019, Jenner a fondé sa marque de soins de la peau Kylie Skin, qui a été lancée le 22 mai 2019. La marque a commencé à produire des produits dermiques, notamment des nettoyants pour le visage, des gommages, des hydratants et des lingettes démaquillantes. En 2020, Kylie a commencé à vendre ses produits Skin non seulement en Amérique et aux États-Unis, mais aussi en Europe par le biais de Douglas.