PATHOPHYSIOLOGIE
Zoals organofosfaat insecticiden, werken zenuwagentia voornamelijk als cholinesteraseremmers. Antidotale blokkade van cholinesterase inhibitie door zenuwagentia redt blootgestelde dieren of patiënten, wat bewijst dat dit de voornaamste pathofysiologie van deze agentia is, hoewel ze bijkomende effecten op het zenuwstelsel kunnen hebben. Een recente wiskundige analyse van gegevens van meerdere dierexperimenten ondersteunt deze reeds lang bestaande opvatting.11 Samenvattend kunnen we dus stellen dat zenuwagentia een levensbedreigende cholinerge crisis veroorzaken.
Het komt soms als een verrassing voor burgerartsen dat alle leden van de NATO, de meesten zonder medische opleiding, niettemin opgeleid zijn om acute cholinerge crisis bij zichzelf of bij makkers te herkennen en te behandelen. Dit komt omdat de cholinerge crisis veroorzaakt door zenuwagentia snel behandeld moet worden en niet kan wachten tot de patiënt de zorg van een arts bereikt.12,13
Het cholinerge systeem is het enige neurotransmittersysteem in het zenuwstelsel dat gebruik maakt van een enzymatische uitschakelaar. Om de pathofysiologie van zenuwgasvergiftiging te begrijpen, moet de clinicus zich herinneren dat de cholinerge synapsen, die acetylcholine (ACh) als neurotransmitter gebruiken, het enzym, acetylcholinesterase (AChE), op hun postsynaptische membranen dragen. AChE functioneert bij cholinerge synapsen als de uitknop voor cholinerge transmissie. Het kan gezien worden als de gouverneur die voorkomt dat cholinerge transmissie uit de hand loopt. AChE blokkade veroorzaakt precies dit effect: ongecontroleerde cholinerge transmissie.
Blokkade van AChE, een enzym met slechts één actieve plaats, door één van de organofosfaten of zenuwagentia is in wezen onomkeerbaar tenzij een oxime, een specifieke reactivator, wordt toegediend. AChE-moleculen die door een zenuwgas zijn geremd, moeten worden vervangen door normale celsynthese van AChE, wat verscheidene maanden kan duren.
Het cholinerge systeem verdeelt zich klassiek in muscarine- en nicotine-synapsen, genoemd naar de valse neurotransmitters die oorspronkelijk werden gevonden om ze te activeren. Zenuwstofvergiftiging zet al deze synapsen aan, omdat AChE hetzelfde is in beide hoofdklassen van synapsen. Aangezien tegengiffen verschillend werken, is het nuttig te onthouden dat bepaalde cholinerge synapsen, met name die in bronchiale gladde spieren, exocriene neuroglandulaire synapsen en de nervus vagus, muscarine-synapsen zijn, terwijl andere, met name sympatische cholinerge synapsen en neuromusculaire verbindingen van het skelet, nicotine-synapsen zijn. De hersenen hebben ruwweg een 9:1 mengsel van cholinerge muscarine- en nicotine-synapsen. Het cholinerge systeem is het meest verspreide in de menselijke hersenen.
Om te begrijpen hoe zenuwgasvergiftiging werkt, is het nuttig om twee blootstellingsroutes te beschouwen: blootstelling aan damp en blootstelling aan vloeistof op de huid. De klinische syndromen verschillen in snelheid en volgorde van de symptomen; bijgevolg is de behandeling ook enigszins verschillend.
Blootstelling aan damp van zenuwagentia is overweldigend waarschijnlijker dan blootstelling aan vloeistof op de huid, zowel in terroristische scenario’s als op slagvelden. In deze situatie zijn de meest kwetsbare cholinerge synapsen aan de buitenkant van het lichaam van de patiënt die in de pupilspieren, onderdeel van het parasympatisch zenuwstelsel. Kleine dampmoleculen van een zenuwgas passeren ongewijzigd het hoornvlies en interageren rechtstreeks met de pupilspieren, waardoor miosis ontstaat. Het is moeilijk om een aanzienlijke blootstelling aan damp te krijgen zonder miosis. Patiënten klagen over zwak of wazig zicht; ongeveer 10% kan misselijkheid hebben. Bij de aanval in de Japanse metro beschreven patiënten dat ze naar een wolkenloze hemel keken en zich afvroegen waarom alles donker leek.10
De volgende meest toegankelijke cholinerge synapsen zijn die exocriene klieren in de neus en mond die verantwoordelijk zijn voor rinorroe en speekselvorming. Dit zijn de volgende symptomen die zich ontwikkelen.
Nadat de patiënt de damp van het zenuwgas heeft ingeademd, gieten de exocriene klieren in de ademhalingswegen overtollige afscheidingen in die luchtwegen (bronchorroe). Tegelijkertijd vernauwen de cholinergisch geïnnerveerde gladde spieren in de luchtwegen zich (bronchoconstrictie). Dit veroorzaakt ademnood die sterk lijkt op die veroorzaakt door een acute astmatische aanval.
Gelukkig voor de patiënt passeert het zenuwgas echter gemakkelijk en ongewijzigd de alveolaire-capillaire barrière en komt het vanuit de long in het circulerende bloed terecht. Het bloed vervoert het zenuwgas passief overal in het lichaam. Om onduidelijke redenen zijn de eerste symptomen meestal gastro-intestinaal. Cholinesteraseremming in het maagdarmkanaal veroorzaakt parasympathische hyperstimulatie, wat leidt tot buikkrampen, buikpijn, misselijkheid, braken, diarree en toegenomen stoelgang.
Een via het bloed overdraagbaar zenuwgas veroorzaakt min of meer gelijktijdig cholinerge overstimulatie in het hart en het zenuwstelsel. De cardiale effecten zijn onvoorspelbaar, omdat individuen hun eigen balans van vagale en sympathische inputs naar het hart hebben en muscarine vagale inputs nicotine sympathische inputs kunnen opheffen. Bij veel patiënten is er aanvankelijk een tachycardie, maar het is mogelijk dat dit niet optreedt; in feite kan ofwel tachycardie ofwel bradycardie optreden, en ofwel hypotensie ofwel hypertensie.
In perifere spieren veroorzaakt vergiftiging door zenuwagent cholinerge overbelasting bij neuromusculaire juncties, hetgeen klinisch eerst tot uiting komt als fasciculaties en vervolgens als openlijke stuiptrekkingen, waardoor gewrichten in beweging komen. Ongetrainde of zelfs getrainde waarnemers kunnen dit klinische teken verwarren met grand mal-aanvallen, en alleen een elektro-encefalogram kan ze definitief van elkaar onderscheiden. Uiteindelijk, als de stuiptrekkingen aanhouden, is adenosinetrifosfaat uitgeput en kan de patiënt slappe verlamming ontwikkelen. Van cruciaal belang is dat, in tegenstelling tot botulinumtoxine, dat vroegtijdig slappe verlamming veroorzaakt omdat het presynaptische neuron er niet in slaagt ACh af te scheiden, zenuwagentia geen aanvankelijke slappe verlamming veroorzaken, maar pas na een periode van overstimulatie. Het perifere neuromusculaire effect van een zenuwgas kan ook de ademnood verergeren omdat het middenrif betrokken raakt.
Nerveaangifvergiftiging in de hersenen activeert alle cholinerge synapsen in wezen gelijktijdig. Aangezien het cholinerge systeem zo wijdverspreid is in de menselijke hersenen, veroorzaakt een grote zenuwagent uitdaging bijna onmiddellijk bewustzijnsverlies, effectief multicentrische aanvalsactiviteit, en vervolgens centrale apneu.
De dood door vergiftiging met zenuwagentia is bijna altijd respiratoir door een combinatie van bronchorroe en bronchospasmen door directe muscarine-effecten, centrale apneu door muscarine- en nicotine-effecten in de hersenen, en verlamming van de ademhalingsspieren, met name het diafragma, door directe nicotine-effecten op de neuromusculaire junctie.
Bij een blootstelling met damp van voldoende omvang, misschien 0,5 LCt50 of hoger, kan de opeenvolging van symptomen zo snel gaan dat het klinisch gelijktijdig lijkt. Er zijn veel patiënten beschreven die, na een grote blootstelling aan damp, het bewustzijn verloren, een aanval kregen en alle andere symptomen ontwikkelden binnen enkele seconden na de blootstelling. In deze situatie wordt buddy-hulp cruciaal, hetzij op het slagveld of in een terroristisch scenario waar de hulp van de eerste responder komt.
Slachtoffers van een zenuwinzinking die van de besmettingsbron worden verwijderd, of worden gemaskeerd, en agressief worden behandeld, sterven of worden snel beter. Mensen metaboliseren een circulerend zenuwgas snel als het hen niet doodt. Er wordt geen depot-effect waargenomen bij slachtoffers die verdampt zijn.
De situatie is heel anders bij de patiënt die een druppel vloeibaar zenuwgas op de huid krijgt. Een deel van het middel zelf verdampt spontaan. Zenuwagentia irriteren de huid niet, een belangrijk punt in die zin dat patiënten, tenzij zij de aanwezigheid ervan vermoeden, niet noodzakelijk de belangrijkste decontaminerende handeling verrichten, namelijk fysieke verwijdering. Het deel dat niet verdampt, variërend naar gelang van temperatuur, vochtigheid en vochtigheidsgraad van de huid, behoudt zijn chemische integriteit en begint aan zijn passage door de huid. Het komt in een andere volgorde en in een ander tempo in aanraking met cholinerge synapsen dan damp van zenuwagentia. Eerst stuit het op zweetklieren in de huid, waardoor plaatselijk zweten optreedt, wat de patiënt misschien niet opmerkt. Vervolgens gaat het door een onderhuidse laag, die varieert van plaats tot plaats in het lichaam. Zo is de doorvoer door deze laag direct achter het oor veel sneller dan op de voetzolen. Bij vrouwen is de laag dikker, waardoor de transittijd langer is. Bij kleine kinderen is de hoornlaag veel dunner, waardoor de transittijd korter is.14 Onder de huid komt het agens neuromusculaire verbindingen in de onderliggende spieren tegen, waardoor plaatselijke fasciculaties ontstaan die, eveneens, aan de aandacht kunnen ontsnappen. Omdat spieren goed gevasculariseerd zijn, komt het agens in de bloedbaan terecht en gaat het systemisch vanuit de spier naar buiten, waar het eerst gastro-intestinale symptomen veroorzaakt en vervolgens symptomen van de hersenen, de gladde en skeletspieren, het hart en de ademhalingsorganen. Pas daarna diffundeert het zenuwgas door de waterige vloeistoffen van het oog en betrekt de pupil, waardoor als laatste miosis optreedt.
De ontwikkeling van een volledige cholinerge crisis na blootstelling aan een zenuwgas in vloeibare vorm op de huid duurt veel langer dan bij blootstelling met damp. Zelfs een dodelijke druppel kan 30 minuten nodig hebben, in plaats van seconden, om klinisch tot uiting te komen, en een kleine, niet-dodelijke druppel kan pas na 18 uur symptomen ontwikkelen. Als gevolg hiervan moet de arts bij verdenking op deze blootstellingsroute langer en agressiever behandelen dan bij ongecompliceerde blootstelling aan damp, aangezien het subcutane weefsel een “depot” vormt van waaruit het agens in de bloedbaan wordt geabsorbeerd en nog uren na blootstelling symptomen kan veroorzaken. Decontaminatie van de huid, met een vertraging van meer dan enkele minuten, vangt niet al het agens op, en men moet dan nog uren na de blootstelling klinische symptomen verwachten.
Er moet speciaal melding worden gemaakt van een vertraagd neuro-gedragssyndroom dat niet dosis-afhankelijk is waargenomen bij een klein deel van de overlevenden van zenuwagentia. Sommige patiënten die anders klinisch hersteld zijn melden nieuwe hoofdpijnsyndromen, slaapproblemen, concentratieproblemen, stemmingsstoornissen en zelfs veranderde persoonlijkheden, die 3 tot 6 weken duren in de meeste industriële gevallen maar verscheidene maanden in enkele van de overlevenden uit Tokyo. Dit neurogedragssyndroom overlapt met de posttraumatische stressstoornis en kan bij sommige patiënten een posttraumatische stressstoornis zijn.15 De pathofysiologie van dit syndroom wordt niet begrepen en kan te maken hebben met milde hypoxie of een andere niet gespecificeerde neurotoxiciteit van zenuwagentia.16,17 Afzonderlijke gevalsbeschrijvingen benadrukken de behandeling van de symptomen met de verwachting van volledig herstel.18
Vóór de metro-aanslag in Tokio werd aangenomen dat weinig patiënten die niet waren voorbehandeld met een cholinesteraseremmer, zoals pyridostigminebromide, dat in 1991 in de Golfoorlog aan de troepen werd gegeven, na een zenuwgasvergiftiging in status epilepticus zouden geraken. Deze veronderstelling bleek onjuist in Tokio, waar een klein aantal patiënten zonder voorgeschiedenis van epilepsie langdurige epileptische aanvallen kreeg na blootstelling aan de damp van het zenuwgas.