PATHOPHYSIOLOGIE
Wie Organophosphat-Insektizide wirken auch Nervenkampfstoffe in erster Linie als Cholinesterasehemmer. Die antidotale Blockade der Cholinesterasehemmung durch Nervenkampfstoffe rettet exponierte Tiere oder Patienten, was beweist, dass dies die Hauptpathophysiologie dieser Stoffe ist, obwohl sie noch weitere Auswirkungen auf das Nervensystem haben können. Eine kürzlich durchgeführte mathematische Analyse von Daten aus mehreren Tierversuchen stützt diese seit langem vertretene Ansicht.11 Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass Nervenkampfstoffe eine lebensbedrohliche cholinerge Krise auslösen.
Es ist für zivile Ärzte manchmal überraschend, dass alle Mitglieder der NATO, die meisten ohne medizinische Ausbildung, dennoch darin geschult sind, eine akute cholinerge Krise bei sich selbst oder bei Kameraden zu erkennen und zu behandeln. Dies liegt daran, dass die durch Nervenkampfstoffe verursachte cholinerge Krise schnell behandelt werden muss und nicht warten kann, bis der Patient in ärztliche Obhut kommt.12,13
Das cholinerge System ist das einzige Neurotransmittersystem im Nervensystem, das über einen enzymatischen Abschaltschalter verfügt. Um die Pathophysiologie der Nervenkampfstoffvergiftung zu verstehen, muss sich der Arzt daran erinnern, dass die cholinergen Synapsen, die Acetylcholin (ACh) als Neurotransmitter verwenden, das Enzym Acetylcholinesterase (AChE) auf ihren postsynaptischen Membranen tragen. AChE fungiert an cholinergen Synapsen als Ausschalter für die cholinerge Übertragung. Man kann es sich als den Regler vorstellen, der verhindert, dass die cholinerge Übertragung außer Kontrolle gerät. Eine AChE-Blockade hat genau diesen Effekt: eine unkontrollierte cholinerge Übertragung.
Die Blockade von AChE, einem Enzym mit nur einer aktiven Stelle, durch eines der Organophosphate oder Nervengifte ist im Wesentlichen irreversibel, es sei denn, ein Oxim, ein spezifischer Reaktivator, wird verabreicht. AChE-Moleküle, die durch einen Nervenkampfstoff gehemmt wurden, müssen durch die normale Zellsynthese von AChE ersetzt werden, was mehrere Monate dauern kann.
Das cholinerge System wird klassischerweise in muskarinische und nikotinische Synapsen unterteilt, die nach den falschen Neurotransmittern benannt sind, die sie ursprünglich auslösten. Bei einer Vergiftung mit einem Nervengift werden alle diese Synapsen aktiviert, da das AChE in beiden Hauptklassen von Synapsen gleich ist. Da Gegenmittel unterschiedlich wirken, ist es hilfreich, sich zu vergegenwärtigen, dass bestimmte cholinerge Synapsen, insbesondere die in der glatten Muskulatur der Bronchien, die exokrinen neuroglandulären Synapsen und der Vagusnerv, muskarinisch sind, während andere, insbesondere die cholinergen Synapsen des Sympathikus und die neuromuskulären Verbindungen des Skeletts, nikotinisch sind. Im Gehirn besteht eine etwa 9:1-Mischung aus cholinergen muskarinergen und nikotinergen Synapsen. Das cholinerge System ist das am weitesten verbreitete im menschlichen Gehirn.
Um zu verstehen, wie eine Nervenkampfstoffvergiftung funktioniert, ist es hilfreich, zwei Expositionswege zu betrachten: die Exposition gegenüber Dämpfen und die Exposition gegenüber Flüssigkeiten auf der Haut. Die klinischen Syndrome unterscheiden sich in Geschwindigkeit und Reihenfolge der Symptome; folglich ist auch die Behandlung etwas anders.
Eine Exposition gegenüber Nervenkampfstoffdampf ist sowohl bei Terroristen als auch auf dem Schlachtfeld wesentlich wahrscheinlicher als eine Exposition gegenüber Flüssigkeit auf der Haut. In dieser Situation sind die am meisten gefährdeten cholinergen Synapsen an der Außenseite des Körpers des Patienten die in den Pupillenmuskeln, die Teil des parasympathischen Nervensystems sind. Kleine Dampfmoleküle eines Nervenkampfstoffs passieren unverändert die Hornhaut und interagieren direkt mit dem Pupillarmuskel, was eine Miosis verursacht. Es ist schwierig, eine signifikante Dampfexposition ohne Miosis zu erreichen. Die Patienten klagen über trübes oder verschwommenes Sehen; bei etwa 10 % kann es zu Übelkeit kommen. Bei dem Anschlag in der japanischen U-Bahn beschrieben die Patienten, dass sie in einen wolkenlosen Himmel blickten und sich wunderten, warum alles dunkel erschien.10
Die nächsten cholinergen Synapsen, die am leichtesten zugänglich sind, sind die exokrinen Drüsen in Nase und Mund, die für Rhinorrhoe und Speichelfluss verantwortlich sind. Dies sind die nächsten Symptome, die sich entwickeln.
Wenn der Patient Nervenkampfstoffdampf einatmet, geben die exokrinen Drüsen in den Atemwegen überschüssige Sekrete in diese Gänge ab (Bronchorrhoe). Gleichzeitig zieht sich die cholinergisch innervierte glatte Muskulatur der Atemwege zusammen (Bronchokonstriktion). Dies führt zu einer Atemnot, die stark an einen akuten Asthmaanfall erinnert.
Zum Unglück für den Patienten überwindet der Nervenkampfstoff jedoch problemlos die alveolar-kapillare Barriere und gelangt von der Lunge aus in das zirkulierende Blut. Das Blut transportiert den Nervenkampfstoff passiv überall im Körper. Aus unklaren Gründen sind die ersten Symptome meist gastrointestinaler Natur. Die Hemmung der Cholinesterase im Magen-Darm-Trakt verursacht eine parasympathische Überstimulation, die zu Bauchkrämpfen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und vermehrtem Stuhlgang führt.
Ein blutübertragener Nervenkampfstoff verursacht mehr oder weniger gleichzeitig eine cholinerge Überstimulation im Herz- und Nervensystem. Die Auswirkungen auf das Herz sind nicht vorhersehbar, da jeder Mensch sein eigenes Gleichgewicht zwischen vagalen und sympathischen Eingängen zum Herzen besitzt und die vagalen muskarinischen Eingänge die nikotinischen sympathischen Eingänge aufheben können. Bei vielen Patienten kommt es zu einer anfänglichen Tachykardie, die jedoch nicht unbedingt auftritt; vielmehr können entweder Tachykardie oder Bradykardie und entweder Hypotonie oder Hypertonie auftreten.
In den peripheren Muskeln verursacht eine Nervenkampfstoffvergiftung eine cholinerge Überlastung der neuromuskulären Verbindungen, die sich klinisch zunächst als Faszikulationen und dann als offenes Zucken äußert, wodurch Gelenke bewegt werden. Ungeübte oder sogar geschulte Beobachter können dieses klinische Zeichen mit Grand-Mal-Anfällen verwechseln, und nur ein Elektroenzephalogramm kann diese definitiv unterscheiden. Wenn die Zuckungen andauern, wird das Adenosintriphosphat schließlich verbraucht und der Patient kann eine schlaffe Lähmung entwickeln. Entscheidend ist, dass im Gegensatz zum Botulinumtoxin, das aufgrund der fehlenden ACh-Sekretion des präsynaptischen Neurons schon früh zu schlaffen Lähmungen führt, die Nervenwirkstoffe die schlaffen Lähmungen nicht anfänglich, sondern erst nach einer Phase der Überstimulation verursachen. Die periphere neuromuskuläre Wirkung eines Nervenkampfstoffs kann auch die Atemnot verschlimmern, da das Zwerchfell betroffen ist.
Eine Nervenkampfstoffvergiftung im Gehirn aktiviert alle cholinergen Synapsen im Wesentlichen gleichzeitig. Da das cholinerge System im menschlichen Gehirn so weit verbreitet ist, führt eine starke Nervengasvergiftung zu fast sofortigem Bewusstseinsverlust, effektiv multizentrischen Krampfanfällen und anschließendem zentralen Atemstillstand.
Der Tod durch eine Nervenkampfstoffvergiftung ist fast immer ein Atemstillstand aufgrund einer Kombination von Bronchorrhoe und Bronchospasmus durch direkte muskarinerge Wirkungen, zentralem Atemstillstand durch muskarinerge und nikotinerge Wirkungen im Gehirn und Lähmung der Atmungsmuskeln, insbesondere des Zwerchfells, durch direkte nikotinerge Wirkungen auf die neuromuskuläre Verbindung.
Bei einer ausreichend hohen Dampfintensität, vielleicht 0,5 LCt50 oder höher, kann die Abfolge der Symptome so schnell sein, dass sie klinisch gesehen gleichzeitig auftreten. Es sind viele Patienten beschrieben worden, die nach einer starken Dampfbelastung das Bewusstsein verloren, einen Krampfanfall erlitten und alle anderen Symptome im Wesentlichen innerhalb von Sekunden nach der Exposition entwickelten. In dieser Situation ist die Hilfe von Kameraden von entscheidender Bedeutung, entweder auf dem Schlachtfeld oder in einem terroristischen Szenario, in dem die Hilfe von den Ersthelfern kommt.
Dampfnervenopfer, die von der Kontaminationsquelle entfernt oder maskiert und aggressiv behandelt werden, sterben entweder oder erholen sich rasch. Menschen bauen einen zirkulierenden Nervenkampfstoff schnell ab, wenn er sie nicht tötet. Bei Opfern, die durch Dämpfe verletzt werden, wird kein Depoteffekt beobachtet.
Ganz anders verhält es sich bei einem Patienten, der einen Tropfen eines flüssigen Nervenkampfstoffs auf die Haut bekommt. Ein Teil des Wirkstoffs selbst verdampft spontan. Nervenkampfstoffe reizen die Haut nicht, was insofern wichtig ist, als die Patienten nicht unbedingt die wichtigste Dekontaminationsmaßnahme, nämlich die körperliche Entfernung, durchführen, es sei denn, sie vermuten den Kampfstoff. Der Anteil, der nicht verdunstet – je nach Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Feuchtigkeitsgrad der Haut -, behält seine chemische Integrität und beginnt seine Passage durch die Haut. Er trifft auf cholinerge Synapsen und interagiert mit ihnen in einer anderen Reihenfolge und Geschwindigkeit als Nervenkampfstoffdampf. Zunächst trifft er auf die Schweißdrüsen der Haut und verursacht eine lokale Schweißbildung, die dem Patienten möglicherweise nicht auffällt. Als nächstes durchdringt er eine subkutane Schicht, die von Ort zu Ort im Körper unterschiedlich ist. Direkt hinter dem Ohr ist der Durchgang durch diese Schicht beispielsweise viel schneller als an den Fußsohlen. Bei Frauen ist die Schicht dicker, so dass sich die Transitzeit verlängert. Bei kleinen Kindern ist das Stratum corneum viel dünner, und die Transitzeit ist kürzer.14 Unter der Haut stößt der Wirkstoff auf neuromuskuläre Verbindungen in den darunter liegenden Muskeln, wodurch lokale Faszikulationen entstehen, die wiederum unbemerkt bleiben können. Da Muskeln gut vaskularisiert sind, gelangt der Wirkstoff in den Blutkreislauf und wird vom Muskel aus systemisch verteilt, was zunächst gastrointestinale Symptome und dann Symptome im Gehirn, in der glatten und Skelettmuskulatur, im Herzen und in den Atemwegen verursacht. Erst danach diffundiert der Nervenkampfstoff durch die wässrigen Säfte des Auges und wirkt auf den Pupillenmuskel ein, so dass zuletzt eine Miosis auftritt.
Die Entwicklung einer ausgewachsenen cholinergen Krise nach einer Verabreichung von Nervenkampfstoffen mit Flüssigkeit auf der Haut dauert viel länger als bei einer Verabreichung mit Dämpfen. Selbst bei einem tödlichen Tropfen kann es 30 Minuten statt Sekunden dauern, bis sich die Symptome klinisch manifestieren, und bei einem kleinen, nicht tödlichen Tropfen können sich die Symptome erst nach 18 Stunden entwickeln. Folglich muss der Arzt bei Verdacht auf diesen Expositionsweg länger und aggressiver behandeln als bei einer unkomplizierten Dampfexposition, da das subkutane Gewebe ein „Depot“ bildet, aus dem der Wirkstoff in den Blutkreislauf aufgenommen wird und noch Stunden nach der Exposition Symptome verursachen kann. Wird die Dekontamination der Haut um mehr als ein paar Minuten verzögert, wird nicht der gesamte Wirkstoff erfasst, und es muss noch Stunden nach der Exposition mit klinischen Symptomen gerechnet werden.
Besonders zu erwähnen ist ein verzögertes neurologisches Verhaltenssyndrom, das bei einem kleinen Teil der Überlebenden von Nervenkampfstoffen dosisunabhängig beobachtet wurde. Einige Patienten, die sich ansonsten klinisch erholt haben, berichten von neuen Kopfschmerzsyndromen, Schlafstörungen, Konzentrationsschwierigkeiten, Stimmungsstörungen und sogar Persönlichkeitsveränderungen, die in den meisten industriellen Fällen 3 bis 6 Wochen, bei einigen wenigen Überlebenden in Tokio jedoch mehrere Monate andauern. Dieses neurologische Verhaltenssyndrom überschneidet sich mit der posttraumatischen Belastungsstörung und kann bei einigen Patienten eine posttraumatische Belastungsstörung sein.15 Die Pathophysiologie dieses Syndroms ist nicht geklärt und könnte mit einer leichten Hypoxie oder einer anderen, nicht spezifizierten Neurotoxizität von Nervenkampfstoffen zusammenhängen.16,17 In einzelnen Fallberichten wurde die Behandlung der Symptome in der Erwartung einer vollständigen Genesung hervorgehoben.18
Vor dem Anschlag auf die U-Bahn in Tokio wurde angenommen, dass nur wenige Patienten, die nicht mit einem Cholinesterasehemmer wie Pyridostigminbromid vorbehandelt worden waren, das den Soldaten im Golfkrieg 1991 verabreicht worden war, nach einer Nervengasvergiftung in einen Status epilepticus geraten würden. Diese Annahme hat sich in Tokio als falsch erwiesen, wo eine kleine Anzahl von Patienten ohne epileptische Vorgeschichte nach der Verabreichung von Nervenkampfstoffdämpfen lang anhaltende Anfälle erlitt.