Kylie apareció en las revistas People y Beautiful People junto a su hermana Kendall. Comenzó su carrera de modelo con la línea de Sears «Crush Your Style»; también posó en sesiones fotográficas para la revista OK!, Teen Vogue y para el fotógrafo Nick Saglimbeni. También modeló durante la Semana de la Moda de Nueva York de 2011 para la colección Abbey Dawn Avril Lavigne y en el desfile de Hello Kitty en Los Ángeles para Forever 21. En 2015 participó en el desfile de su cuñado Kanye West (marido de su hermanastra Kim Kardashian) celebrado en Nueva York durante la Semana de la Moda.
Kylie también creó, junto a sus hermanas, los esmaltes de la línea «Kardashian Kolors» de O.P.I., y otros dos esmaltes llamados «Wear Something Spar-Kylie» y «Rainbow in the S-Kylie». Kylie & Kendall lanzó una línea de ropa llamada Kendall y Kylie para Pacsun en febrero de 2013. En junio, junto con su hermana Kendall, colaboraron con la marca Topshop para lanzar una nueva colección cápsula. Las hermanas también crearon una colección cápsula con OVS. En octubre de 2015, Jenner protagonizó el vídeo musical de Tyga en la canción «Dope’d Up».
En mayo de 2016, hizo su debut musical rapeando en la canción «Beautiful Day» del productor de Burberry Perry con Lil Yachty. En el otoño de 2016, Jenner fue anunciada como la nueva cara de PUMA junto con Rae Sremmurd.
En noviembre de 2016, Jenner también lanzó su línea de cosméticos llamada Kylie Cosmetics: creó una gran cantidad de productos como kits de labios mate, lápices labiales brillantes, paletas de sombras de ojos, delineador de ojos, colorete e iluminador. El 10 de diciembre de 2016 abrió su tienda de merchandising online, llamada The Kylie Shop.
En abril de 2017, apareció por sorpresa en el baile del instituto Río Americano de Sacramento junto al joven Albert Ochoa tras enterarse de que su cita había sido rechazada.
Hasta el 14 de enero de 2019, ostentaba el récord de la foto con más likes en Instagram, con 18 millones de likes.
En 2019, Jenner fundó su marca de cuidado de la piel Kylie Skin, que fue lanzada el 22 de mayo de 2019. La marca comenzó a producir productos derma, incluyendo lavados faciales, exfoliantes, cremas hidratantes y toallitas desmaquillantes. En 2020, Kylie comenzó a vender sus productos Skin no solo en América y en Estados Unidos, sino también en Europa a través de Douglas.