Det är en ökning av fastande plasmatriglycerider över 175 mg/dL. De vanligaste orsakerna är övervikt/fetma, överdriven alkoholkonsumtion, en kost med mycket kolhydrater (60 % eller mer av de totala kalorierna), särskilt om de är raffinerade, och fysisk inaktivitet. De kan dock också vara förhöjda på grund av genetiska orsaker.
Genisk grund för hypertriglyceridemi
Historiskt sett definierades den fenotypiska heterogeniteten av hypertriglyceridemi enligt kvalitativa och kvantitativa skillnader i plasmalipoproteiner med hjälp av klassificeringen av hyperlipoproteinemi-fenotyper. Det är känt att hypertriglyceridemi tenderar att samlas i familjer, vilket tyder på en genetisk komponent. Nya genetiska rön visar dock att det i mer än 95 % av fallen finns en polygen grund för denna mottaglighet. Den fenotypiska heterogeniteten hos hypertriglyceridemi återspeglar den kumulativa bördan i samband med vanliga genetiska varianter som har en liten effekt på triglyceridnivåerna, samt sällsynta varianter med en större effekt på triglyceriderna.
Monogen hypertriglyceridemi
Monogen hypertriglyceridemi är sällsynt och tros drabba en eller två av en miljon människor. Dessa personer har mycket höga triglyceridnivåer (>900 mg/dL), vanligtvis i unga år. I många fall är dessa individer homozygota eller sammansatta heterozygoter (dvs. med två recessiva alleler för samma gen, men med två olika alleler) med förlust av funktionell effekt i mutationer av olika gener som reglerar triglyceridkatabolismen.
Polygen hypertriglyceridemi
De flesta fall av hypertriglyceridemi är polygena, dvs. fenotypen återspeglar den kumulativa belastningen av vanliga eller sällsynta varianter av gener som är involverade i regleringen av triglyceridproduktion eller katabolism (eller båda). En ökad mängd varianter som är förknippade med ökade triglycerider leder till ökad känslighet för hypertriglyceridemi. Dessutom påverkas känsligheten för ökade triglycerider också av sekundära orsaker till hypertriglyceridemi (se tabell 1), som i sin tur påverkas av en genetisk känslighetskomponent, vilket leder till familjär klusterbildning. Särskilt fetma, metaboliskt syndrom, icke-alkoholisk fettleversjukdom och diabetes har sin egen känslighetskomponent.
För det sista bör det noteras att även bland individer med tydligt förhöjda triglycerider (>900 mg/dL) kan den underliggande genetiska grunden vara polygen, i samband med sekundära faktorer, om ingen monogen orsak har identifierats.
- Fetma
- Metaboliskt syndrom
- Diet (högt kaloriintag, kost med mycket fett eller enkla kolhydrater)
- Ökat alkoholintag ( >40 gram dagligen)
- Diabetes (särskilt typ 2)
- Hypotyreos
- Njursjukdom (proteinuri, glomerulonefrit)
- Graviditet (särskilt i tredje trimestern)
- Systemisk lupus erythematosus och autoimmuna sjukdomar
- Mediciner (kortikosteroider, orala östrogener, tamoxifen, tiazider, gallsyrasekvestranter, cyklofosfamid, proteashämmare och andra generationens antipsykotika)
- Mild till måttlig hypertriglyceridemi: 175-885 mg/dL
- En polygen grund förklarar fenotypisk heterogenitet av triglyceridnivåer
- Genetisk testning rekommenderas inte
- Svår hypertriglyceridemi: >885 mg/dL
- Det är troligt att den har en monogen grund
- Med undantag för barn och ungdomar rekommenderas inte genetisk testning
Behandling av hypertriglyceridemi
Det finns två viktiga mål:
- Förebyggande av akut pankreatit hos patienter med svår HTG (>885 mg/dL);
Fibrater som initial behandling och omega-3-fettsyror - Överlag minskad risk för kardiovaskulär sjukdom
Hälsosamma livsstilsvanor: viktreduktion, förbättrad kost, minskad eller undviken alkoholkonsumtion och ökad aerob fysisk aktivitet.
Ersätt mättat fett och transfettsyror med enkelomättat fett (olivolja). Minska intaget av socker och enkla kolhydrater.
Vid svår HTG; minska fettintaget till 20 % av de totala kalorierna.
Vid mild till måttlig HTG och om det finns en ökning av LDL-kolesterol kan statiner användas ensamma (kan minska triglyceriderna med upp till 30 %) eller i kombination med fibrater.
Familiärt chylomikronemisyndrom
En sällsynt genetisk sjukdom som leder till allvarlig hypertriglyceridemi (fastande plasmatriglycerider >900 mg/dL) ofta i samband med återkommande episoder av pankreatit. Det är svårt att känna igen och ställa rätt diagnos på grund av att sjukdomen är sällsynt och att tecken och symtom inte är specifika. Därför är samarbete mellan experter och en bättre förståelse av denna sjukdom viktigt för att förbättra diagnosen.
Familiärt chylomikronemisyndrom är en sällsynt autosomalt recessiv monogen sjukdom som drabbar en till två personer per miljon individer. Den orsakas av mutationer i gener som kodar för nyckelmolekyler i lipidkaskaden. Ett karakteristiskt drag för sjukdomen är den onormala persistensen av cirkulerande chylomikroner efter en fasteperiod på 12-14 timmar.
Mer än 80 % av de fall som rapporterats i litteraturen beror på mutationer i genen för lipoproteinlipas (LPL). Denna specifika form av SCF har beskrivits i alla etniska grupper, men i vissa delar av världen är den mycket vanligare på grund av en grundareffekt. Patofysiologin för denna sjukdom bygger på bristen på ett nyckelenzym (LPL) i katabolismen av triglyceridrika lipoproteiner, särskilt chylomikroner och lipoproteiner med mycket låg densitet (VLDL), efter fettintag.
Chylomikronackumulering är uppenbar i blodprover från patienter med LPL-brist och uppvisar ett mjölkaktigt serum. För att diagnostisera förekomsten av chylomikroner kan ”kylskåpstestet” utföras: efter att ett blodprov har förvarats över natten i kylskåpet flyter chylomikroner i blodprovet och en krämig supernatant uppträder. Höga nivåer av cirkulerande chylomikroner kan ansamlas på specifika platser i kroppen, t.ex. i huden, vilket ger upphov till eruptiva xanthomer, eller i näthinnans blodkärl, vilket kallas lipemia retinalis.
Den allvarligaste komplikationen till SCF är allvarliga, återkommande episoder av pankreatit. Pankreatit är förknippad med en dödlighet på 5 %, som kan öka till 30 % i undergrupper som utvecklar komplikationer (pankreasnekros i samband med abscesser eller ihållande multipel organsvikt).
Mekanismen som ligger till grund för den ökade risken för pankreatit hos patienter med SCF är förknippad med ackumuleringen av chylomikroner i bukspottkörtelns kapillärer, vilket resulterar i lipolys med hjälp av enzymet pankreatisk lipas. Den efterföljande ackumulationen av fria fettsyror i pankreasceller kan orsaka cytotoxicitet och utlösa akut pankreatit.
Aktuella och framtida behandlingsalternativ
Den viktigaste behandlingen av familjärt chylomikronemisyndrom är en diet med mycket låg fetthalt (20 till 25 g/dag). Det är mycket svårt att hålla fast vid en sådan diet på lång sikt, den kan påverka patienternas livskvalitet negativt och minskar inte risken för bukspottkörtelinflammation i alla fall. Den kompletteras vanligen med kortkedjiga fettsyrapreparat. Triglyceridsänkande medel som fibrater och omega-3-fettsyror är i allmänhet ineffektiva hos dessa patienter.
Volanesorsen vid behandling av familjärt chylomikronemisyndrom:
Volanesorsen, en bioteknisk produkt, är en antisense-oligonukleotid som är riktad mot APOC3 RNA. I kliniska prövningar har det visat sig att triglyceriderna har minskat med 71 %. Det visade också en signifikant minskning av pankreatitattacker.
Det är det första läkemedlet som godkänts för patienter med familjärt chylomikronemisyndrom. Och det är godkänt i Europeiska unionen som kosttillskott för vuxna patienter med genetiskt bekräftat FCHS med hög risk för pankreatit, där svaret på diet och triglyceridsänkande behandling har varit otillräckligt.
Det är det första läkemedlet som är godkänt för patienter med familjärt chylomikronemisyndrom.