EFFETTI COLLATERALI
Le seguenti reazioni avverse sono discusse più dettagliatamente in altre sezioni dell’etichettatura.
- Cardiomiopatia
- Reazioni legate all’infusione
- Sindrome del piede a mano
- Neoplasie orali secondarie
Le reazioni avverse più comuni ( > 20%) osservate conDOXIL sono astenia, stanchezza, febbre, nausea, stomatite, vomito, diarrea, costipazione, anoressia, sindrome mano-piede, rash e neutropenia, trombocitopenia e anemia.
Reazioni avverse negli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati non possono essere direttamente confrontati con i tassi di altri studi clinici e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
I dati di sicurezza riflettono l’esposizione a DOXIL in 1310 pazienti tra cui: 239 pazienti con cancro alle ovaie, 753 pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS e 318 pazienti con mieloma multiplo.
Le seguenti tabelle presentano le reazioni avverse derivanti da studi clinici su DOXIL come singolo agente nel cancro alle ovaie e nel sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS.
Pazienti con cancro ovarico
I dati di sicurezza descritti di seguito provengono dallo studio 4, che comprendeva 239 pazienti con cancro ovarico trattati con DOXIL 50 mg/m una volta ogni 4 settimane per un minimo di quattro cicli in uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto. In questo studio, le pazienti hanno ricevuto DOXIL per un numero mediano di 3,2 mesi (da 1 giorno a 25,8 mesi). L’età mediana dei pazienti è di 60 anni (da 27 a 87), con il 91% caucasico, il 6% nero e il 3% ispanico o altro.
La tabella 3 presenta le reazioni avverse ematologiche dello studio 4.
Tabella 3: Reazioni avverse ematologiche nello studio 4
La tabella 4 presenta le reazioni avverse non ematologiche dello studio 4.
Tabella 4: Reazioni avverse non ematologiche nello studio 4
| Non-Avverse ematologiche Reazione 10% o maggiore |
DOXIL (%) trattati (n=239) |
Topotecan (%) trattati (n=235) |
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| Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi | Gradi 3-4 | Tutti i gradi |
| Corpo intero | ||||
| Astenia | 40 | 7 | 52 | 8 |
| Febbre | 21 | 0.8 | 31 | 6 |
| Disturbo della mucosa | 14 | 3.8 | 3.4 | 0 |
| Mal di schiena | 12 | 1.7 | 10 | 0.9 |
| Infezione | 12 | 2.1 | 6 | 0.9 |
| Mal di testa | 11 | 0.8 | 15 | 0 |
| Digestivo | ||||
| Nausea | 46 | 5 | 63 | 8 |
| Stomatite | 41 | 8 | 15 | 0.4 |
| Vomito | 33 | 8 | 44 | 10 |
| Diarrea | 21 | 2.5 | 35 | 4.2 |
| Anoressia | 20 | 2.5 | 22 | 1.3 |
| Dispepsia | 12 | 0.8 | 14 | 0 |
| Nervoso | ||||
| Vertigini | 4.2 | 0 | 10 | 0 |
| Respiratorio | ||||
| Faringite | 16 | 0 | 18 | 0.4 |
| Dispnea | 15 | 4.1 | 23 | 4.3 |
| Tosse aumentata | 10 | 0 | 12 | 0 |
| Pelle e appendici | ||||
| Sindrome mano-piede | 51 | 24 | 0.9 | 0 |
| Rash | 29 | 4.2 | 12 | 0.4 |
| Alopecia | 19 | N/A | 52 | N/A |
Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state osservate in pazienti con cancro ovarico con dosi somministrate ogni quattro settimane (Trial 4).
Incidenza 1% a 10%
Cardiovascolare: vasodilatazione, tachicardia, trombosi venosa profonda, ipotensione, arresto cardiaco.
Digestivo: moniliasi orale, ulcerazione della bocca, esofagite, disfagia, emorragia rettale, ileo.
ematologico e linfatico: ecchimosi.
metabolico e nutrizionale: disidratazione, perdita di peso, iperbilirubinemia, ipokaliemia, ipercalcemia, iponatriemia.
Nervoso: sonnolenza, vertigini, depressione.
Respiratorio: rinite, polmonite, sinusite, epistassi.
Pelle e appendici: prurito, decolorazione della pelle, eruzione vescicolobollosa, eruzione maculopapulare, dermatite esfoliativa, herpeszoster, pelle secca, herpes simplex, dermatite fungina, furuncolosi, acne.
Sensi particolari: congiuntivite, perversione del gusto, occhi secchi.
Urinario: infezione del tratto urinario, ematuria, moniliasi vaginale.
Pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS
I dati di sicurezza descritti si basano sull’esperienza riportata in 753 pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS (KS) arruolati in quattro studi in aperto, non controllati di DOXIL somministrato a dosi che vanno da 10 a 40 mg/m² ogni 2 o 3 settimane. I dati demografici della popolazione erano: età mediana 38,7 anni (range 24-70); 99% maschi; 88% caucasici, 6% ispanici, 4% neri e 2% asiatici/altri/ sconosciuti. La maggior parte dei pazienti è stata trattata con 20 mg/m² di DOXIL ogni 2 o 3 settimane con un’esposizione mediana di 4,2 mesi (da 1 giorno a 26,6 mesi). La dose cumulativa mediana era di 120 mg/m² (range da 3,3 a 798,6 mg/m²); il 3% ha ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg/m².
Le caratteristiche della malattia erano: 61% a basso rischio per il carico tumorale di KS, 91% a basso rischio per il sistema immunitario e 47% a basso rischio per la malattia sistemica; 36% era a basso rischio per tutte e tre le categorie; conta mediana dei CD4 21 cellule/mm (51% meno di 50 cellule/mm³); conta media assoluta dei neutrofili all’ingresso in studio circa 3.000 cellule/mm³.
Le reazioni avverse hanno portato all’interruzione del trattamento nel 5% dei pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS e comprendevano mielosoppressione, reazioni avverse cardiache, reazioni correlate all’infusione, toxoplasmosi, HFS, polmonite, tosse/dispnea, affaticamento, neurite ottica, progressione di un non KStumor, allergia alla penicillina e motivi non specificati. Le tabelle 5 e 6 riassumono le reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con DOXIL per il sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS in un’analisi combinata dei quattro studi.
Tabella 5: Reazioni avverse ematologiche riportate nei pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS
| Pazienti con sarcoma di Kaposi refrattario o intollerante all’AIDS (n=74*) |
Totale pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS (n=720†) |
|
| Neutropenia | ||
| < 1000/mm³ | 46% | 49% |
| < 500/mm³ | 11% | 13% |
| Anemia | ||
| < 10 g/dl | 58% | 55% |
| < 8 g/dl | 16% | 18% |
| Trombocitopenia | ||
| < 150,000/mm³ | 61% | 61% |
| < 25.000/mm³ | 1.4% | 4.2% |
| *Questo include un sottogruppo di soggetti che sono stati identificati retrospettivamente come aventi una progressione della malattia su una precedente chemioterapia combinata sistemica (almeno 2 cicli di un regime contenente almeno 2 di 3 trattamenti: bleomicina, vincristina o vinblastina, o doxorubicina) o come intolleranti a tale terapia. †Questo include solo i soggetti con AIDS-KS che avevano dati disponibili dagli studi 4pooled. |
||
Tabella 6: Reazioni avverse non ematologiche riportate in ≥ 5% dei pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS
| Reazioni avverse | Pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS refrattario o intollerante (n=77*) |
Totale pazienti con AIDS (n=705†) |
| Nausea | 18% | 17% |
| Astenia | 7% | 10% |
| Febbre | 8% | 9% |
| Alopecia | 9% | 9% |
| Aumento della fosfatasi alcalina | 1.3% | 8% |
| Vomito | 8% | 8% |
| Diarrea | 5% | 8% |
| Stomatite | 5% | 7% |
| Moniliasi orale | 1.3% | 6% |
| *Questo include un sottogruppo di soggetti che sono stati identificati retrospettivamente come aventi una progressione della malattia su una precedente chemioterapia combinata sistemica (almeno 2 cicli di un regime contenente almeno 2 di 3 trattamenti: bleomicina, vincristina o vinblastina, o doxorubicina) o come intolleranti a tale terapia. †Questo include solo i soggetti con AIDS-KS che avevano dati di eventi avversi disponibili dai 4 studi raggruppati. |
||
Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state osservate in 705 pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS.
Incidenza dall’1% al 5%
Corpo intero: mal di testa, mal di schiena, infezione, reazione allergica, brividi.
Cardiovascolare: dolore al petto, ipotensione, tachicardia.
Cutaneo: herpes simplex, rash, prurito.
Digestivo: ulcerazione della bocca, anoressia, disfagia.
Metabolico e nutrizionale: Aumento dell’SGPT, perdita di peso, iperbilirubinemia.
Altro: dispnea, polmonite, vertigini, sonnolenza.
Incidenza inferiore all’1%
Corpo nel suo complesso: sepsi, moniliasi, criptococcosi.
Cardiovascolare: tromboflebite, cardiomiopatia, palpitazione, blocco di branca, insufficienza cardiaca congestizia, arresto cardiaco, trombosi, aritmia ventricolare.
Digestivo: epatite.
Disturbi metabolici e nutrizionali: disidratazione.
Respiratorio: aumento della tosse, faringite.
Pelle e appendici: eruzione maculopapulare, herpeszoster.
Sensi particolari: perversione del gusto, congiuntivite.
Pazienti con mieloma multiplo
I dati di sicurezza descritti provengono da 318 pazienti trattati con DOXIL (30 mg/m²) somministrato il giorno 4 dopo bortezomib (1,3 mg/m²i.v. bolo nei giorni 1, 4, 8 e 11) ogni 3 settimane, in uno studio randomizzato, open-label, multicentrico (Trial 6). In questo studio, i pazienti del gruppo DOXIL + bortezomib sono stati trattati per un numero mediano di 4,5 mesi (range 21 giorni-13,5 mesi). La popolazione aveva un’età compresa tra 28 e 85 anni (età mediana 61 anni), 58% uomini, 90% caucasici, 6% neri e 4% asiatici e altri. La tabella 7 elenca le reazioni avverse riportate nel 10% o più dei pazienti trattati con DOXIL in combinazione con bortezomib per il mieloma multiplo.
Tabella 7: Frequenza delle reazioni avverseReazioni avverse emergenti riportate in ≥ 10% dei pazienti trattati per mieloma multiplo con DOXIL in combinazione con bortezomib
| Reazione avversa | DOXIL + bortezomib (n=318) |
Bortezomib (n=318) |
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| Any (%) | Grado 3-4 | Qualsiasi (%) | Grado 3-4 | |
| Disturbi del sangue e del sistema linfatico | ||||
| Neutropenia | 36 | 32 | 22 | 16 |
| Trombocitopenia | 33 | 24 | 28 | 17 |
| Anemia | 25 | 9 | 21 | 9 |
| Disordini generali e luogo di somministrazione condizioni | ||||
| Fatica | 36 | 7 | 28 | 3 |
| Pirexia | 31 | 1 | 22 | 1 |
| Astenia | 22 | 6 | 18 | 4 |
| Disturbi gastrointestinali | ||||
| Nausea | 48 | 3 | 40 | 1 |
| Diarrea | 46 | 7 | 39 | 5 |
| Vomito | 32 | 4 | 22 | 1 |
| Constipazione | 31 | 1 | 31 | 1 |
| Mucosite/Stomatite | 20 | 2 | 5 | < 1 |
| Dolore addominale dolore | 11 | 1 | 8 | 1 |
| Infezioni e infestazioni | ||||
| Herpes zoster | 11 | 2 | 9 | 2 |
| Herpes simplex | 10 | 0 | 6 | 1 |
| Indagini Peso diminuito | 12 | 0 | 4 | 0 |
| Metabolismo e disturbi nutrizionali | ||||
| Anoressia | 19 | 2 | 14 | < 1 |
| Disordini del sistema nervoso | ||||
| Neuropatia periferica* | 42 | 7 | 45 | 11 |
| Neuralgia | 17 | 3 | 20 | 4 |
| Parestesia/disestesia | 13 | < 1 | 10 | 0 |
| Respiratorio, toraciche e mediastiniche | ||||
| Tosse | 18 | 0 | 12 | 0 |
| Pelle e disturbi del tessuto sottocutaneo | ||||
| Rash† | 22 | 1 | 18 | 1 |
| Sindrome della manosindrome dei piedi | 19 | 6 | < 1 | 0 |
| *La neuropatia periferica include le seguenti reazioni avverse: neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, polineuropatia, neuropatia motoria periferica e neuropatia NOS. †Rash include le seguenti reazioni avverse: rash, rash eritematoso, rash maculare, rash maculo-papulare, rash pruritico, rash esfoliativo e rash generalizzato. |
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Postmarketing Experience
Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post approvazione di DOXIL. Poiché queste reazioni sono state riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo: Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: embolia polmonare (in alcuni casi fatale)
Disturbi ematologici: Leucemia mieloide acuta secondaria
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: eritemamultiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica
Neoplasie orali secondarie: .
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