Mellékhatások
A következő mellékhatásokat a címkézés más szakaszaiban részletesebben tárgyalják.
- Kardiomyopátia
- Infúzióval összefüggő reakciók
- Kéz-láb szindróma
- Szekunder orális neoplazma
ADOXIL alkalmazásával megfigyelt leggyakoribb mellékhatás ( > 20%) az aszténia, fáradékonyság, láz, hányinger, szájgyulladás, hányás, hasmenés, székrekedés, étvágytalanság, kéz-láb szindróma, kiütés és neutropénia, trombocitopéniaés vérszegénység.
Mellékhatások klinikai vizsgálatokban
Miatt a klinikai vizsgálatokat széles körben változó körülmények között végzik, a megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül más klinikai vizsgálatokban tapasztalt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a klinikai gyakorlatban megfigyelt arányokat.
A biztonságossági adatok 1310 beteg DOXIL-expozícióját tükrözik, beleértve:
A következő táblázatok a DOXIL egy hatóanyagú alkalmazásának klinikai vizsgálataiból származó mellékhatásokat mutatják be petefészekrák és AIDS-szel összefüggő Kaposi szarkóma esetén: 239 petefészekrákos beteg, 753 beteg AIDS-szel összefüggő Kaposi szarkóma és 318 beteg myeloma multiplex esetén.
Petefészekrákos betegek
Az alábbiakban ismertetett biztonságossági adatok a 4. vizsgálatból származnak, amelybe 239 petefészekrákos beteget vontak be, akiket egy randomizált, multicentrikus, nyitott vizsgálatban 4 hetente egyszer 50 mg/m DOXIL-lal kezeltek legalább négy cikluson keresztül. Ebben a vizsgálatban a betegek átlagosan 3,2 hónapig kapták a DOXIL-t (1 naptól 25,8 hónapig terjedő időtartam). A betegek medián életkora 60 év (27 és 87 év közötti tartomány), 91%-uk kaukázusi, 6%-uk fekete és 3%-uk spanyolajkú vagy egyéb.
A 3. táblázat a 4. vizsgálat hematológiai mellékhatásait mutatja be.
3. táblázat: Hematológiai mellékhatások a 4. vizsgálatban
A 4. táblázat a 4. vizsgálat nem hematológiai mellékhatásait mutatja be.
A 4. táblázat: Nem hematológiai mellékhatások a 4. vizsgálatban
| Nem-Hematológiai mellékhatás Reakció 10% vagy nagyobb |
DOXIL (%) kezelt (n=239) |
Topotecan (%) kezelt (n=235) |
|||
| Minden fokozat | Grádok 3-.4 | Minden fokozat | 3-as fokozatok4 | Minden fokozat | |
| Test egésze | |||||
| Asztenia | 40 | 7 | 52 | 8 | |
| Láz | 21 | 0.8 | 31 | 6 | |
| Nyálkahártya rendellenesség | 14 | 3.8 | 3.4 | 0 | |
| Hátfájás | 12 | 1.7 | 10 | 0.9 | |
| Fertőzés | 12 | 2.1 | 6 | 0.9 | |
| Fejfájás | 11 | 0.8 | 15 | 0 | |
| Emésztési | |||||
| Hányinger | 46 | 5 | 63 | 8 | |
| Stomatitis | 41 | 8 | 15 | 0.4 | |
| Hányás | 33 | 8 | 44 | 10 | |
| Hasmenés | 21 | 2.5 | 35 | 4.2 | |
| Anorexia | 20 | 2.5 | 22 | 1.3 | |
| Dyspepsia | 12 | 0.8 | 14 | 0 | |
| Idegesség | |||||
| Szédülés | 4.2 | 0 | 10 | 0 | |
| Légúti | |||||
| Torokgyulladás | 16 | 0 | 0 | 18 | 0.4 |
| Dyspnoe | 15 | 4.1 | 23 | 4.3 | |
| Fokozott köhögés | 10 | 0 | 12 | 0 | |
| Bőr és függelékek | |||||
| Kéz-láb szindróma | 51 | 24 | 0.9 | 0 | |
| Kiütés | 29 | 4.2 | 12 | 0.4 | |
| Alopecia | 19 | N/A | 52 | N/A | |
A négyhetente adagolt petefészekrákos betegeknél a következő további mellékhatásokat figyelték meg (4. vizsgálat).
Inkidencia 1-10%
Kardiovaszkuláris: értágulat, tachikardia, mélyvénás trombózis, hipotenzió, szívmegállás.
Eésztőrendszeri: orális moniliázis, szájfekély, nyelőcsőgyulladás, nyelési zavar, rektális vérzés, ileusz.
Hematológiai és nyirokrendszeri: ekchymosis.
Metabolikus és táplálkozási: dehidráció, súlyvesztés, hyperbilirubinémia, hypokalaemia, hypercalcaemia, hyponatremia.
Idegrendszer: szomnolencia, szédülés, depresszió.
Légzőszervek: rhinitis, pneumonia, sinusitis, epistaxis.
Bőr és függelékek: pruritus, bőrelszíneződés, vesiculobullous kiütés, makulopapulózus kiütés, exfoliatív dermatitis, herpeszoster, száraz bőr, herpes simplex, gombás dermatitis, furunculosis, akne.
Speciális érzékszervek: kötőhártya-gyulladás, ízlelési zavarok, szemszárazság.
Húgyúti: húgyúti fertőzés, hematuria, hüvelyi moniliázis.
AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómás betegek
A leírt biztonságossági adatok 753 AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómás (KS) betegnél szerzett tapasztalatokon alapulnak, akiket négy nyílt, nem kontrollált vizsgálatba vontak be a DOXIL 2-3 hetente 10 és 40 mg/m² közötti dózisban beadott DOXIL-lal. A populáció demográfiai jellemzői a következők voltak: átlagéletkor 38,7 év (tartomány 24-70); 99% férfi; 88% kaukázusi, 6% spanyolajkú, 4% fekete és 2% ázsiai/egyéb/ismeretlen. A betegek többségét 2-3 hetente 20 mg/m² DOXIL-lal kezelték, az expozíció mediánja 4,2 hónap volt (1 naptól 26,6 hónapig terjedt). A kumulatív dózis mediánja 120 mg/m² volt (tartomány3,3-798,6 mg/m²); 3% kapott 450 mg/m²-nél nagyobb kumulatív dózist.
A betegség jellemzői a következők voltak: 61% rossz kockázatú a KS tumorterhelés, 91% rossz kockázatú az immunrendszer és 47% rossz kockázatú a szisztémás betegségek tekintetében; 36% volt rossz kockázatú mindhárom kategória tekintetében; a CD4-szám medián értéke 21 sejt/mm (51% kevesebb, mint 50 sejt/mm³); az átlagos abszolút neutrofil szám a vizsgálatba lépéskor körülbelül 3000 sejt/mm³.
A kezelés megszakításához vezető mellékhatások az AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómában szenvedő betegek 5%-ánál vezettek, és a következők voltak: myeloszuppresszió, szívreakciók, infúzióval kapcsolatos reakciók, toxoplazmózis, HFS, tüdőgyulladás, köhögés/üdültetés, fáradtság, optikai neuritis, nem-KStumor progressziója, penicillinallergia és nem részletezett okok. Az 5. és 6. táblázat összefoglalja az AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkóma miatt DOXIL-lel kezelt betegeknél jelentett mellékhatásokat a négy vizsgálat összevont elemzésében.
5. táblázat: AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómás betegeknél jelentett hematológiai mellékhatások
| Refrakter vagy intoleráns AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómás betegek (n=74*) |
Az AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómás betegek összesen (n=74*) |
Az AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómás betegek összesenKaposi szarkóma (n=720†) |
|
| Neutropenia | |||
| < 1000/mm³ | 46% | 49% | |
| < 500/mm³ | 11% | 13% | |
| Vérszegénység | |||
| < 10 g/dl | 58% | 55% | |
| < 8 g/dL | 16% | 18% | |
| Thrombocytopenia | |||
| < 150,000/mm³ | 61% | 61% | |
| < 25,000/mm³ | 1.4% | 4,2% | |
| *Ez magában foglalja azon alanyok egy alcsoportját, akiknél retrospektíven megállapították, hogy a betegségük korábbi szisztémás kombinált kemoterápia (legalább 2 ciklus olyan kezelés, amely legalább 2 kezelést tartalmaz a 3 közül: bleomicint, vinkrisztint vagy vinblastint, vagy doxorubicint) hatására progresszióba került, vagy intoleránsak voltak az ilyen kezelésre. †Ez csak azokat az AIDS-KS-ben szenvedő alanyokat foglalja magában, akiknek rendelkezésre álltak az adatok a 4pooled vizsgálatból. |
|||
6. táblázat: Az AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómában szenvedő betegek ≥ 5%-ában jelentett nem hematológiai mellékhatások
| Mellékhatások | Refrakter vagy intoleráns AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómában szenvedő betegek (n=77*) |
Az AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómában szenvedő betegek összlétszáma (n=77*) |
Az AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómában szenvedő betegek összlétszáma .Kaposi szarkóma (n=705†) |
| Nausea | 18% | 17% | |
| Asthenia | 7% | 10% | |
| Láz | 8% | 9% | |
| Alopecia | 9% | 9% | |
| Alkalifoszfatáz emelkedés | 1.3% | 8% | |
| Hányás | 8% | 8% | |
| Hasmenés | 5% | 8% | |
| Stomatitis | 5% | 7% | |
| Orális moniliasis | 1.3% | 6% | |
| *Ez magában foglalja azon alanyok egy alcsoportját, akiknél retrospektíven megállapították, hogy korábbi szisztémás kombinált kemoterápia (legalább 2 ciklus olyan kezeléssel, amely a 3 kezelés közül legalább kettőt tartalmaz: bleomicint, vinkrisztint vagy vinblasztint, vagy doxorubicint) hatására a betegség progressziója következett be, vagy intoleránsak voltak az ilyen kezelésre. †Ez csak azokat az AIDS-KS-ben szenvedő alanyokat tartalmazza, akiknek a 4 összevont vizsgálatból rendelkezésre álltak a mellékhatásokra vonatkozó adatok. |
|||
A következő további mellékhatásokat figyelték meg 705 AIDS-szel összefüggő Kaposi-szarkómás betegnél.
Inkidencia 1-5%
A test egészét tekintve: fejfájás, hátfájás, fertőzés,allergiás reakció, hidegrázás.
Kardiovaszkuláris: mellkasi fájdalom, hipotenzió,tachikardia.
Bőr: herpes simplex, kiütés, viszketés.
Elemésztő: szájfekély, anorexia, dysphagia.
Metabolikus és táplálkozási: SGPT emelkedés, súlycsökkenés, hyperbilirubinémia.
Más: dyspnoe, pneumonia, szédülés, somnolencia.
Előfordulása kevesebb, mint 1%
Egészség: szepszis, moniliasis,cryptococcosis.
Kardiovaszkuláris: tromboflebitisz, kardiomiopátia,palpitáció, kötegágazati blokk, pangásos szívelégtelenség, szívmegállás,trombózis, kamrai aritmia.
Emésztőrendszer: hepatitis.
Állat- és táplálkozási zavarok: dehidratáció.
Légzőszervek: köhögés fokozódása, torokgyulladás.
Bőr és függelékek: makulopapulózus kiütés, herpeszoster.
Speciális érzékszervek: ízlelési zavar, kötőhártya-gyulladás.
Mielóma multiplexben szenvedő betegek
A leírt biztonságossági adatok 318 betegről származnak, akiket a DOXIL-lal (30 mg/m²) a 4. napon a bortezomibot (1,3 mg/m²i.v. bolus az 1., 4., 8. és 11. napon) követően 3 hetente adtak egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálatban (6. vizsgálat). Ebben a vizsgálatban a DOXIL + bortezomibkombinációs csoportba tartozó betegeket átlagosan 4,5 hónapig kezelték (21 nap és 13,5 hónap közötti tartomány). A populáció 28-85 éves volt (medián életkor 61 év), 58% férfi, 90% kaukázusi, 6% fekete, 4% ázsiai és egyéb. A 7. táblázat a DOXIL-nek a bortezomabbal kombinált bortezomabbal myeloma multiplex kezelésére kezelt betegek 10%-ánál vagy annál több betegnél jelentett mellékhatásokat sorolja fel.
7. táblázat: A kezelési mellékhatások gyakorisága.A bortezomabbal kombinált DOXIL-lal kezelt myeloma multiplex miatt kezelt betegek ≥ 10%-ánál jelentett mellékhatások gyakorisága
| Mellékhatás | DOXIL + bortezomib (n=318) |
Bortezomib (n=318) |
|||
| Minden (%) | Grade 3-4 | Minden (%) | Grade 3-4 | ||
| Vér- és nyirokrendszeri rendellenességek | |||||
| Neutropenia | 36 | 32 | 22 | 16 | |
| Thrombocitopénia | 33 | 24 | 28 | 17 | |
| Vérszegénység | 25 | 9 | 21 | 9 | |
| Általános rendellenességek és a beadás helye állapotok | |||||
| Fáradtság | 36 | 7 | 28 | 3 | |
| Pyrexia | 31 | 1 | 22 | 1 | |
| Asthenia | 22 | 6 | 18 | 4 | |
| Gasztrointesztinális zavarok | |||||
| Nausea | 48 | 3 | 40 | 1 | |
| Hasmenés | 46 | 7 | 39 | 5 | |
| Hányás | 32 | 4 | 22 | 1 | |
| Székrekedés | 31 | 1 | 31 | 31 | 1 |
| Mucositis/Stomatitis | 20 | 2 | 5 | < 1 | |
| Abdominalis fájdalom | 11 | 1 | 8 | 1 | |
| Fertőzések és fertőzések | |||||
| Herpes zoster | 11 | 2 | 9 | 2 | |
| Herpes simplex | 10 | 0 | 6 | 1 | |
| Vizsgálatok súlya csökkent | 12 | 0 | 4 | 0 | |
| Aanyagcsere és táplálkozási zavarok | |||||
| Anorexia | 19 | 2 | 14 | < 1 | |
| Idegrendszeri betegségek | |||||
| Perifériás neuropátia* | 42 | 7 | 45 | 11 | |
| Neuralgia | 17 | 3 | 20 | 4 | |
| Paresztézia/diszesztézia | 13 | < 1 | 10 | 0 | |
| Légzés, Mellkasi és mediastinalis betegségek | |||||
| Köhögés | 18 | 0 | 12 | 0 | |
| Bőrgyógyászat és bőr alatti szöveti rendellenességek | |||||
| kiütés† | 22 | 1 | 18 | 1 | |
| Kez-lábszindróma | 19 | 6 | < 1 | 0 | |
| *A perifériás neuropátia a következő mellékhatásokat foglalja magában: perifériás szenzoros neuropátia, perifériás neuropátia, polineuropátia, perifériás motoros neuropátia és neuropátia NOS. †A kiütések a következő mellékhatásokat foglalják magukban: kiütés, bőrkiütés erythemás, kiütés makuláris,kiütés makulo-papuláris, kiütés pruritikus, hámló kiütés és általános kiütés. |
|||||
Marketing utáni tapasztalatok
A DOXIL engedélyezés utáni alkalmazása során a következő további mellékhatásokat azonosították. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból önkéntesen jelentették, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy megállapítani az okozati összefüggést a gyógyszerrel való expozícióval.
Muszkuloszkeletális és kötőszöveti rendellenességek: izomgörcsök
Légzőszervi, mellkasi és mellkasi betegségek: tüdőembólia (egyes esetekben halálos kimenetelű)
Hematológiai betegségek: Másodlagos akut myelogén leukémia
Bőr- és bőr alatti szöveti rendellenességek: erythemamultiforme, Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis
Szekunder orális daganatok: .
A Doxil (Doxorubicin Hcl Liposome Injection)
A teljes FDA felírási tájékoztató olvasható.