EFFETS SECONDAIRES
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d’autres sections de la notice.
- Cardiomyopathie
- Réactions liées à la perfusion
- Syndrome mains-pieds
- Néoplasmes oraux secondaires
Les effets indésirables les plus fréquents ( > 20%) observés avecDOXIL sont l’asthénie, fatigue, fièvre, nausées, stomatite, vomissements, diarrhée,constipation, anorexie, syndrome main-pied, éruption cutanée et neutropénie, thrombocytopénieet anémie.
Réactions indésirables dans les essais cliniques
Parce que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés ne peuvent pas être directement comparés aux taux d’autres essais cliniques et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique clinique.
Les données de sécurité reflètent l’exposition au DOXIL chez 1310 patients dont : 239 patients atteints de cancer de l’ovaire, 753 patients atteints de sarcome de Kaposi lié au sida et 318 patients atteints de myélome multiple.
Les tableaux suivants présentent les effets indésirables des essais cliniques de DOXIL en monothérapie dans le cancer de l’ovaire et le sarcome de Kaposi lié au sida.
Patients atteints de cancer de l’ovaire
Les données de sécurité décrites ci-dessous proviennent de l’essai 4, qui incluait 239 patients atteints de cancer de l’ovaire traités par DOXIL 50 mg/m une fois toutes les 4 semaines pendant un minimum de quatre cures dans une étude randomisée, multicentrique et ouverte. Dans cet essai, les patientes ont reçu DOXIL pendant une durée médiane de 3,2 mois (de 1 jour à 25,8 mois). L’âge médian des patients est de 60 ans (de 27 à 87 ans), 91 % sont de race blanche, 6 % sont noirs et 3 % sont hispaniques ou autres.
Le tableau 3 présente les effets indésirables hématologiques de l’essai 4.
Tableau 3 : Effets indésirables hématologiques de l’essai 4
Le tableau 4 présente les effets indésirables non hématologiques de l’essai 4.
Tableau 4 : Effets indésirables non hématologiques de l’essai 4
| Réactions indésirables non…Effets indésirables hématologiques Réaction de 10% ou plus |
DOXIL (%) traité (n=239) |
Topotécan (%) traité (n=235) |
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| Tous les grades | Grades 3-.4 | Toutes les classes | Toutes les classes 3-4 | Toutes les classes |
| Corps entier | ||||
| Asthénie | 40 | 7 | 52 | 8 |
| Fièvre | 21 | 0.8 | 31 | 6 |
| Trouble des muqueuses | 14 | 3.8 | 3,4 | 0 |
| Mal de dos | 12 | 1,7 | 10 | 0.9 |
| Infection | 12 | 2,1 | 6 | 0,9 |
| Maux de tête | 11 | 0.8 | 15 | 0 |
| Digestive | ||||
| Nausées | 46 | 5 | 63 | 8 |
| Stomatite | 41 | 8 | 15 | 0.4 |
| Vomissements | 33 | 8 | 44 | 10 |
| Diarrhée | 21 | 2.5 | 35 | 4,2 |
| Anorexie | 20 | 2.5 | 22 | 1,3 |
| Dyspepsie | 12 | 0,8 | 14 | 0 |
| Nerveux | ||||
| Etourdissement | 4.2 | 0 | 10 | 0 |
| Respiratoire | ||||
| Pharyngite | 16 | 0 | 18 | 0.4 |
| Dyspnée | 15 | 4.1 | 23 | 4.3 |
| Augmentation de la toux | 10 | 0 | 12 | 0 |
| Peau et annexes | ||||
| Syndrome main-pied | 51 | 24 | 0.9 | 0 |
| Éruption cutanée | 29 | 4,2 | 12 | 0.4 |
| Alopécie | 19 | N/A | 52 | N/A |
Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés chez des patients atteints de cancer de l’ovaire avec des doses administrées toutes les quatre semaines (essai 4).
Incidence 1% à 10%
Cardiovasculaire : vasodilatation, tachycardie, thrombose veineuse profonde, hypotension, arrêt cardiaque.
Digestif : moniliase buccale, ulcération buccale,oesophagite, dysphagie, hémorragie rectale, iléus.
Hématologique et lymphatique : ecchymose.
Métabolique et nutritionnel : déshydratation, perte de poids, hyperbilirubinémie, hypokaliémie, hypercalcémie, hyponatrémie.
Nerveux : somnolence, vertiges, dépression.
Respiratoire : rhinite, pneumonie, sinusite, épistaxis.
Peau et annexes : prurit, décoloration de la peau,éruption vésiculobulleuse, éruption maculopapuleuse, dermatite exfoliative, herpèszoster, peau sèche, herpès simplex, dermatite fongique, furonculose, acné.
Sens spéciaux : conjonctivite, perversion du goût, sécheresse oculaire.
Urinaire : infection urinaire, hématurie, moniliase vaginale.
Patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA
Les données de sécurité décrites sont basées sur l’expérience rapportée chez 753 patients atteints de sarcome de Kaposi (KS) lié au SIDA, recrutés dans quatre essais ouverts et non contrôlés de DOXIL administré à des doses allant de 10 à 40 mg/m² toutes les 2 à 3 semaines. Les données démographiques de la population étaient les suivantes : âge médian de 38,7 ans (fourchette de 24 à 70 ans) ; 99 % d’hommes ; 88 % de Blancs, 6 % d’Hispaniques, 4 % de Noirs et 2 % d’Asiatiques/autres/inconnus. La majorité des patients ont été traités par 20 mg/m² de DOXIL toutes les 2 à 3 semaines avec une exposition médiane de 4,2 mois (de 1 jour à 26,6 mois). La dose cumulée médiane était de 120 mg/m² (plage de3,3 à 798,6 mg/m²) ; 3 % ont reçu des doses cumulées supérieures à 450 mg/m².
Les caractéristiques de la maladie étaient : 61 % de risque faible pour la charge tumorale du KS, 91 % de risque faible pour le système immunitaire et 47 % de risque faible pour la maladie systémique ; 36 % étaient à risque faible pour les trois catégories ; taux médian de CD4 21 cellules/mm (51 % moins de 50 cellules/mm³) ; taux absolu moyen de neutrophiles à l’entrée dans l’étude environ 3 000 cellules/mm³.
Les effets indésirables ont conduit à l’arrêt du traitement chez5% des patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA et comprenaientmyélosuppression, effets indésirables cardiaques, réactions liées à la perfusion, toxoplasmose,HFS, pneumonie, toux/dyspnée, fatigue, névrite optique, progression d’une tumeur non KStumor, allergie à la pénicilline et raisons non précisées. Les tableaux 5 et 6 résument les effets indésirables signalés chez les patients traités par DOXIL pour le sarcome de Kaposi lié au SIDA dans une analyse groupée des quatre essais.
Tableau 5 : Effets indésirables hématologiques rapportés chez les patients atteints de sarcome de Kaposi lié au sida
| Patients atteints de sarcome de Kaposi lié au sida réfractaire ou intolérant (n=74*) |
Total des patients atteints de sarcome de Kaposi lié au sida.sida (n=720†) |
|
| Neutropénie | ||
| <. 1000/mm³ | 46% | 49% |
| < 500/mm³ | 11% | 13% |
| Anémie | ||
| < 10 g/dL | 58% | 55% |
| < 8 g/dL | 16% | 18% |
| Thrombocytopénie | ||
| < 150,000/mm³ | 61% | 61% |
| < 25 000/mm³ | 1.4% | 4,2% |
| *Cela inclut un sous-ensemble de sujets qui ont été identifiés rétrospectivement comme ayant une progression de la maladie lors d’une chimiothérapie systémique combinée antérieure (au moins 2 cycles d’un régime contenant au moins 2des 3 traitements : bléomycine, vincristine ou vinblastine, ou doxorubicine) ou comme étant intolérants à cette thérapie. †Ceci inclut uniquement les sujets atteints de SIDA-KS qui disposaient de données disponibles dans les 4 essais groupés. |
||
Tableau 6 : Effets indésirables non hématologiques rapportés chez ≥ 5 % des patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA
| Effets indésirables | Patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA réfractaire ou intolérant (n=77*) |
T otal patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA-. (n=705†) |
| Nausea | 18% | 17% |
| Asthénie | 7% | 10% |
| Fièvre | 8% | 9% |
| Alopécie | 9% | 9% |
| Augmentation des phosphatases alcalines | 1.3% | 8% |
| Vomissements | 8% | 8% |
| Diarrhée | 5% | 8% |
| Stomatite | 5% | 7% |
| Moniliase buccale | 1.3% | 6% |
| *Cela inclut un sous-ensemble de sujets qui ont été identifiés rétrospectivement comme ayant une progression de la maladie lors d’une chimiothérapie systémique combinée antérieure (au moins 2 cycles d’un régime contenant au moins 2des 3 traitements : bléomycine, vincristine ou vinblastine, ou doxorubicine) ou comme étant intolérants à cette thérapie. †Ceci ne comprend que les sujets atteints de SIDA-KS pour lesquels des données sur les effets indésirables étaient disponibles dans les 4 essais regroupés. |
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Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés chez 705 patients atteints de sarcome de Kaposi lié au SIDA.
Incidence 1% à 5%
Corps entier : céphalées, douleurs dorsales, infection,réaction allergique, frissons.
Cardiovasculaire : douleur thoracique, hypotension, tachycardie.
Cutané : herpès simplex, rash, démangeaisons.
Digestif : ulcération buccale, anorexie, dysphagie.
Métabolique et nutritionnel : Augmentation de la SGPT, perte de poids, hyperbilirubinémie.
Autres : dyspnée, pneumonie, vertiges, somnolence.
Incidence inférieure à 1%
Ensemble du corps : septicémie, moniliase,cryptococcose.
Cardiovasculaire : thrombophlébite, cardiomyopathie,palpitations, bloc de branche, insuffisance cardiaque congestive, arrêt cardiaque,thrombose, arythmie ventriculaire.
Digestive : hépatite.
Troubles métaboliques et nutritionnels : déshydratation.
Respiratoires : augmentation de la toux, pharyngite.
Peau et annexes : éruption maculopapulaire, herpèszoster.
Sens particuliers : perversion du goût, conjonctivite.
Patients atteints de myélome multiple
Les données de sécurité décrites proviennent de 318 patients traités par DOXIL (30 mg/m²) administré le jour 4 après bortézomib (1,3 mg/m² en bolus i.v. les jours 1, 4, 8 et 11) toutes les 3 semaines, dans une étude randomisée, ouverte et multicentrique (essai 6). Dans cette étude, les patients du groupe DOXIL + bortezomib ont été traités pendant une durée médiane de 4,5 mois (intervalle de 21 jours à 13,5 mois). La population était âgée de 28 à 85 ans (âge médian de 61 ans), composée à 58 % d’hommes, à 90 % de Blancs, à 6 % de Noirs et à 4 % d’Asiatiques et autres. Le tableau 7 énumère les effets indésirables signalés chez 10 % ou plus des patients traités par DOXIL en association avec le bortézomib pour le myélome multiple.
Tableau 7 : Fréquence des effets indésirablesRéactions indésirables émergentes rapportées chez ≥ 10% des patients traités pour un myélome multiple avecDOXIL en association avec le bortézomib
| Effet indésirable | DOXIL + bortezomib (n=318) |
Bortezomib (n=318) |
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| Tout (%) | Grade 3-.4 | Tout (%) | Grade 3-4 | |
| Troubles du système sanguin et lymphatique | ||||
| Neutropénie | 36 | 32 | 22 | 16 |
| Thrombocytopénie | 33 | 24 | 28 | 17 |
| Anémie | 25 | 9 | 21 | 9 |
| Troubles généraux et site d’administration conditions | ||||
| Fatigue | 36 | 7 | 28 | 3 |
| Pyrexie | 31 | 1 | 22 | 1 |
| Asthénie | 22 | 6 | 18 | 4 |
| Troubles gastro-intestinaux | ||||
| Nausea | 48 | 3 | 40 | 1 |
| Diarrhée | 46 | 7 | 39 | 5 |
| Vomissement | 32 | 4 | 22 | 1 |
| Constipation | 31 | 1 | 31 | 1 |
| Mucosite/Stomatite | 20 | 2 | 5 | < 1 |
| Douleurs abdominales | 11 | 1 | 8 | 1 |
| Infections et infestations | ||||
| Herpès zoster | 11 | 2 | 9 | 2 |
| Herpès simplex | 10 | 0 | 6 | 1 |
| Investissements Poids diminué | 12 | 0 | 4 | 0 |
| Métabolisme et troubles nutritionnels | ||||
| Anorexie | 19 | 2 | 14 | < 1 |
| Troubles du système nerveux | ||||
| Névropathie périphérique* | 42 | 7 | 45 | 11 |
| Neuralgie | 17 | 3 | 20 | 4 |
| Paresthésie/dysesthésie | 13 | < 1 | 10 | 0 |
| Respiratoire, thoracique et médiastinale | ||||
| Toux | 18 | 0 | 12 | 0 |
| Traumatismes de la peau et du tissu sous-cutané | ||||
| Éruption cutanée† | 22 | 1 | 18 | 1 |
| Syndrome de l’épaule-pied | 19 | 6 | < 1 | 0 |
| *La neuropathie périphérique comprend les effets indésirables suivants : neuropathie sensorielle périphérique, neuropathie périphérique,polyneuropathie, neuropathie motrice périphérique et neuropathie NOS. †Éruption cutanée comprend les réactions indésirables suivantes : éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculaire, éruption maculo-papulaire, éruption prurigineuse, éruption exfoliative et éruption généralisée. |
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Expérience post-commercialisation
Les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été identifiées lors de l’utilisation du DOXIL après son autorisation. Comme ces réactions sont rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de façon fiable leur fréquence ou d’établir une relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif : musclespasmes
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : embolie pulmonaire (dans certains cas mortelle)
Troubles hématologiques : Leucémie myélogène aiguë secondaire
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : érythèmemamultiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique
Néoplasmes oraux secondaires : .
Lire l’intégralité des informations de prescription de la FDA concernant Doxil (Doxorubicine Hcl Liposome injectable)
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