SIDE EFFECTS
As seguintes reações adversas são discutidas em detalhes em outras seções da rotulagem.
- Cardiomiopatia
- Reações Relacionadas com a Infusão
- Síndrome de Hand-Foot
- Neoplasias Orais Secundárias
As reações adversas mais comuns ( > 20%) observadas com oDOXIL são astenia, fadiga, febre, náuseas, estomatite, vómitos, diarreia, obstipação intestinal, anorexia, síndrome do pé direito, erupção cutânea e neutropenia, trombocitopenia e anemia.
Reacções adversas em ensaios clínicos
Porque os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas não podem ser directamente comparadas com as taxas em outros ensaios clínicos e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.
Os dados de segurança reflectem a exposição ao DOXIL em 1310 doentes, incluindo: 239 pacientes com câncer de ovário, 753 pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS, e 318 pacientes com mieloma múltiplo.
As tabelas seguintes apresentam reações adversas de ensaios clínicos de DOXIL de agente único em câncer de ovário e sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS.
Patientes com câncer de ovário
Os dados de segurança descritos abaixo são do ensaio 4, que incluiu 239 pacientes com câncer de ovário tratados com DOXIL 50 mg/m uma vez a cada 4 semanas para um mínimo de quatro cursos em um estudo randomizado, multicêntrico e aberto. Neste estudo, os pacientes receberam DOXIL por um número médio de 3,2 meses (intervalo de 1 dia a 25,8 meses). A mediana da idade dos pacientes é de 60 anos (variação de 27 a 87), sendo 91% caucasianos, 6% negros e 3% hispânicos ou outros.
Tabela 3 apresenta as reações adversas hematológicas do ensaio 4.
Tabela 3: Reações adversas hematológicas no ensaio 4
Tabela 4 apresenta as reações adversas não hematológicas do ensaio 4.
Tabela 4: Reacções adversas não hematológicas no ensaio 4
| Não-Adverso Hematológico Reação 10% ou maior |
DOXIL (%) tratado (n=239) |
Topotecan (%) tratado (n=235) |
|||
| Todos os graus | Grades 3-4 | Todos os graus | Grades 3-4 | Todos os graus | |
| Corpo como um Todo | |||||
| Asthenia | 40 | 7 | 52 | 8 | |
| Febre | 21 | 0.8 | 31 | 6 | |
| Desordem de Membrana Mucosa | 14 | 3.8 | 3.4 | 0 | |
| Dor nas costas | 12 | 1.7 | 10 | 0.9 | |
| Infecção | 12 | 2.1 | 6 | 0.9 | |
| > Dor de cabeça | 0.8 | 15 | 0 | ||
| Digestivo | |||||
| Náusea | 46 | 5 | 63 | 8 | |
| Estomatite | 41 | 8 | 15 | 0.4 | |
| Vómito | 33 | 8 | 44 | 10 | |
| Diarreia | 21 | 2.5 | 35 | 4.2 | |
| Anorexia | 20 | 2.5 | 22 | 1,3 | |
| Dispepsia | 12 | 0,8 | 14 | 0 | |
| Nervoso | |||||
| Tontura | 4.2 | 0 | 10 | 0 | |
| Respiratória | |||||
| Faringite | 16 | 0 | 18 | 0.4 | |
| Dispneia | 15 | 4.1 | 23 | 4.3 | |
| Tosse aumentada | 10 | 0 | 12 | 0 | |
| Pele e Apêndices | |||||
| Síndrome dos pés da mão | 51 | 24 | 0.9 | 0 | |
| Rash | 29 | 4.2 | 12 | 0.4 | |
| Alopecia | 19 | N/A | 52 | N/A | |
Foram observadas as seguintes reacções adversas adicionais em doentes com cancro dos ovários com doses administradas de quatro em quatro semanas (Ensaio 4).
Incidência de 1% a 10%
Cardiovascular: vasodilatação, taquicardia, trombose da veia profunda, hipotensão, paragem cardíaca.
Digestivo: monilíase oral, ulceração da boca, esofagite, disfagia, sangramento rectal, íleo.
Hematológica e Linfática: equimose.
Metabólica e Nutricional: desidratação, perda de peso, hiperbilirrubinemia, hipocalemia, hipercalcemia, hiponatremia.
Nervoso: sonolência, tonturas, depressão.
Respiratório: rinite, pneumonia, sinusite,epistaxe.
Pele e apêndices: prurido, descoloração da pele, erupção cutânea vesicobolhosa, erupção cutânea maculopapular, dermatite exfoliativa, herpeszoster, pele seca, herpes simples, dermatite fúngica, furunculose, acne.
Sentidos especiais: conjuntivite, perversão gustativa, olhos secos.
Urinário: infecção do tracto urinário, hematúria, monilíase vaginal.
Patientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS
Os dados de segurança descritos são baseados na experiência relatada em 753 pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS (KS) inscritos com o rótulo de infusão aberta, ensaios não controlados de DOXIL administrado em doses que variam de 10 a 40 mg/m² a cada 2 a 3 semanas. Os dados demográficos da população foram: idade média de 38,7 anos (intervalo 24-70); 99% homens; 88% caucasianos, 6% hispânicos, 4% pretos e 2% asiáticos/outros/ desconhecidos. A maioria dos pacientes foi tratada com 20 mg/m² de DOXIL a cada 2 a 3 semanas com uma exposição mediana de 4,2 meses (variação de 1 dia a 26,6 meses). A mediana da dose cumulativa foi de 120 mg/m² (intervalo de 3,3 a 798,6 mg/m²); 3% receberam doses cumulativas superiores a 450 mg/m².
As características da doença foram: 61% de baixo risco para o tumor KS, 91% de baixo risco para o sistema imunológico e 47% de baixo risco para a doença sistêmica; 36% eram de baixo risco para as três categorias; contagem média de CD4 de 21 células/mm (51% menos que 50 células/mm³); contagem média absoluta de neutrófilos na entrada do estudo de aproximadamente 3.000 células/mm³.
Reacções adversas levaram à interrupção do tratamento em 5% dos doentes com sarcoma de Kaposi relacionado com a SIDA e incluíram mielosupressão, reacções adversas cardíacas, reacções relacionadas com infusões, toxoplasmose,HFS, pneumonia, tosse/dispneia, fadiga, neurite óptica, progressão de um tumor não KStumor, alergia à penicilina, e razões não especificadas. As tabelas 5 e 6 resumem as reações adversas relatadas em pacientes tratados com DOXIL para o sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS, em uma análise conjunta dos quatro estudos.
Tabela 5: Reações adversas hematológicas relatadas em pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS
| Patientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS refratária ou intolerante (n=74*) |
Total de pacientes com AIDS-Sarcoma de Kaposi relacionado (n=720†) |
|
| Neutropenia | ||
| < 1000/mm³ | 46% | 49% |
| < 500/mm³ | 11% | 13% |
| Anemia | ||
| < 10 g/dL | 58% | 55% |
| < 8 g/dL | 16% | 18% |
| Trombocitopenia | ||
| < 150,000/mm³ | 61% | 61% |
| < 25,000/mm³ | 1.4% | 4,2% |
| * Inclui um subconjunto de sujeitos que foram identificados retrospectivamente como tendo progressão da doença em quimioterapia prévia de combinação sistêmica (pelo menos 2 ciclos de um regime contendo pelo menos 2 de 3 tratamentos: bleomicina, vincristina ou vinblastina, ou doxorubicina) ou como sendo intolerantes a tal terapia. †This inclui apenas sujeitos com AIDS-KS que tinham dados disponíveis dos ensaios 4pooled. |
||
Tabela 6: Reações adversas não hematológicas relatadas em ≥ 5% dos pacientes com Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS
| Reações adversas | Patientes com Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS (n=77*) |
T total de pacientes com AIDS-Sarcoma de Kaposi relacionado (n=705†) |
| Nausea | 18% | 17% |
| Asthenia | 7% | 10% |
| Febre | 8% | 9% |
| Alopecia | 9% | 9% |
| Aumento da Fosfatase Alcalina | 1.3% | 8% |
| Vomitar | 8% | 8% |
| Diarreia | 5% | 8% |
| Stomatite | 5% | 7% |
| Monilíase oral | 1.3% | 6% |
| * Inclui um subconjunto de sujeitos que foram identificados retrospectivamente como tendo progressão da doença em quimioterapia prévia de combinação sistêmica (pelo menos 2 ciclos de um regime contendo pelo menos 2 de 3 tratamentos: bleomicina, vincristina ou vinblastina, ou doxorubicina) ou como sendo intolerantes a tal terapia. †This inclui apenas sujeitos com AIDS-KS que tiveram dados de eventos adversos disponíveis nos 4 ensaios combinados. |
||
As seguintes reacções adversas adicionais foram observadas em 705 pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado com SIDA.
Incidência 1% a 5%
Corpo como um Todo: dor de cabeça, dores nas costas, infecção, reacção alérgica, arrepios.
Cardiovascular: dor no peito, hipotensão, taquicardia.
Cutânea: herpes simples, erupção cutânea, prurido.
Digestiva: ulceração da boca, anorexia, disfagia.
Metabólica e Nutricional: Aumento do SGPT, perda de peso, hiperbilirrubinemia.
Outros: dispneia, pneumonia, tontura, sonolência.
Incidence Less Than 1%
Body As A Whole: sepsis, moniliasis,cryptococcosis.
Cardiovascular: tromboflebite, cardiomiopatia, palpitação, bloqueio de ramo, insuficiência cardíaca congestiva, paragem cardíaca, trombose, arritmia ventricular.
Digestiva: hepatite.
Perturbações Metabólicas e Nutricionais: desidratação.
Respiratório: aumento da tosse, faringite.
Pele e apêndices: erupção maculopapular, herpeszoster.
Sentidos especiais: perversão gustativa, conjuntivite.
Patientes com mieloma múltiplo
Os dados de segurança descritos são de 318 pacientes tratados com DOXIL (30 mg/m²) administrados no 4º dia após o bortezomibe (1,3 mg/m²i.v. bolus nos dias 1, 4, 8 e 11) a cada 3 semanas, num estudo randomizado, aberto e multicêntrico (Ensaio 6). Neste estudo, os pacientes do grupo DOXIL + bortezomibcombinação foram tratados por um número médio de 4,5 meses (variação de 21 dias a 13,5 meses). A população tinha de 28 a 85 anos de idade (mediana de 61 anos), 58% homens, 90% brancos, 6% negros e 4% asiáticos e outros. A Tabela 7 lista adversereações relatadas em 10% ou mais dos doentes tratados com DOXIL em combinação com bortezomib para o mieloma múltiplo.
Tabela 7: Frequência do tratamento…Reacções adversas emergentes relatadas em ≥ 10% Doentes tratados para o mieloma múltiplo com DOXIL em combinação com Bortezomib
| Reacção adversa | DOXIL + bortezomib (n=318) |
Bortezomib (n=318) |
||
| Any (%) | Grade 3-4 | Any (%) | Grade 3-4 | |
| Desordens do sistema linfático e do declive | ||||
| Neutropenia | 36 | 32 | 22 | 16 |
| Trombocitopenia | 33 | 24 | 28 | 17 |
| Anemia | 25 | 9 | 21 | 9 |
| Desordens gerais e local de administração condições | ||||
| Fatiga | 36 | 7 | 28 | 3 |
| Pirexia | 31 | 1 | 22 | 1 |
| Atenia | 22 | 6> | 18 | 4 |
| Desordens gastrointestinais | ||||
| Nausea | 48 | 3 | 40 | 1 |
| Diarreia | 46 | 7 | 39 | 5 |
| Vomitar | 32 | 4 | 22 | 1 |
| Constipação | 31 | 1 | 31 | 1 |
| Mucosite/estomatite | 20 | 2 | 5 | < 1 |
| Abdominal dor | 1 | 8 | 1 | |
| Infecções e infestações | ||||
| Herpes zoster | 2 | 9 | 2 | |
| Herpes simplex | 10 | 0 | 6 | 1 |
| Investigações Peso diminuiu | 12 | 0 | 4 | 0 |
| Metabolismo e distúrbios nutricionais | ||||
| Anorexia | 19 | 2 | 14 | < 1 |
| Desordens do sistema nervoso | ||||
| Neuropatia periférica* | 42 | 7 | 45 | |
| Neuralgia | 17 | 3 | 20 | 4 |
| Parestesia/desestesia | 13 | < 1 | 10 | 0 |
| Respiratório, distúrbios torácicos e mediastinais | ||||
| Cough | 18 | 0 | 12 | 0 |
| Skin e desordens do tecido subcutâneo | ||||
| Rash† | 22 | 1 | 18 | 1 |
| Hand-síndrome do pé | 19 | 6 | < 1 | 0 |
| *Neuropatia periférica inclui as seguintes adversereacções: neuropatia sensorial periférica, neuropatia periférica, polineuropatia, neuropatia motora periférica, e neuropatia NOS. †Rash inclui as seguintes reacções adversas: erupção cutânea, erupção eritematosa, erupção macular,erupção maculo-papular, erupção pruriginosa, erupção exfoliativa e erupção generalizada. |
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Postmarketing Experience
As seguintes reacções adversas adicionais foram identificadas durante o uso pós aprovação do DOXIL. Como essas reações foram reportadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável sua freqüência ou estabelecer uma relação causal com a drugexposure.
Perturbações musculoesqueléticas e do tecido conectivo: distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: pulmonaryembolismo (em alguns casos fatal)
Desordens hematológicas: Mielogénese aguda secundária
Desordens da pele e tecido subcutâneo: eritemultiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica
Neoplasias orais secundárias: .
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