EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse sono discusse più dettagliatamente in altre sezioni dell’etichettatura.

  • Cardiomiopatia
  • Reazioni legate all’infusione
  • Sindrome del piede a mano
  • Neoplasie orali secondarie

Le reazioni avverse più comuni ( > 20%) osservate conDOXIL sono astenia, stanchezza, febbre, nausea, stomatite, vomito, diarrea, costipazione, anoressia, sindrome mano-piede, rash e neutropenia, trombocitopenia e anemia.

Reazioni avverse negli studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati non possono essere direttamente confrontati con i tassi di altri studi clinici e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

I dati di sicurezza riflettono l’esposizione a DOXIL in 1310 pazienti tra cui: 239 pazienti con cancro alle ovaie, 753 pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS e 318 pazienti con mieloma multiplo.

Le seguenti tabelle presentano le reazioni avverse derivanti da studi clinici su DOXIL come singolo agente nel cancro alle ovaie e nel sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS.

Pazienti con cancro ovarico

I dati di sicurezza descritti di seguito provengono dallo studio 4, che comprendeva 239 pazienti con cancro ovarico trattati con DOXIL 50 mg/m una volta ogni 4 settimane per un minimo di quattro cicli in uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto. In questo studio, le pazienti hanno ricevuto DOXIL per un numero mediano di 3,2 mesi (da 1 giorno a 25,8 mesi). L’età mediana dei pazienti è di 60 anni (da 27 a 87), con il 91% caucasico, il 6% nero e il 3% ispanico o altro.

La tabella 3 presenta le reazioni avverse ematologiche dello studio 4.

Tabella 3: Reazioni avverse ematologiche nello studio 4

La tabella 4 presenta le reazioni avverse non ematologiche dello studio 4.

Tabella 4: Reazioni avverse non ematologiche nello studio 4

Non-Avverse ematologiche
Reazione 10% o maggiore
DOXIL (%) trattati
(n=239)
Topotecan (%) trattati
(n=235)
Tutti i gradi Gradi 3-4 Tutti i gradi Gradi 3-4 Tutti i gradi
Corpo intero
Astenia 40 7 52 8
Febbre 21 0.8 31 6
Disturbo della mucosa 14 3.8 3.4 0
Mal di schiena 12 1.7 10 0.9
Infezione 12 2.1 6 0.9
Mal di testa 11 0.8 15 0
Digestivo
Nausea 46 5 63 8
Stomatite 41 8 15 0.4
Vomito 33 8 44 10
Diarrea 21 2.5 35 4.2
Anoressia 20 2.5 22 1.3
Dispepsia 12 0.8 14 0
Nervoso
Vertigini 4.2 0 10 0
Respiratorio
Faringite 16 0 18 0.4
Dispnea 15 4.1 23 4.3
Tosse aumentata 10 0 12 0
Pelle e appendici
Sindrome mano-piede 51 24 0.9 0
Rash 29 4.2 12 0.4
Alopecia 19 N/A 52 N/A

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state osservate in pazienti con cancro ovarico con dosi somministrate ogni quattro settimane (Trial 4).

Incidenza 1% a 10%

Cardiovascolare: vasodilatazione, tachicardia, trombosi venosa profonda, ipotensione, arresto cardiaco.

Digestivo: moniliasi orale, ulcerazione della bocca, esofagite, disfagia, emorragia rettale, ileo.

ematologico e linfatico: ecchimosi.

metabolico e nutrizionale: disidratazione, perdita di peso, iperbilirubinemia, ipokaliemia, ipercalcemia, iponatriemia.

Nervoso: sonnolenza, vertigini, depressione.

Respiratorio: rinite, polmonite, sinusite, epistassi.

Pelle e appendici: prurito, decolorazione della pelle, eruzione vescicolobollosa, eruzione maculopapulare, dermatite esfoliativa, herpeszoster, pelle secca, herpes simplex, dermatite fungina, furuncolosi, acne.

Sensi particolari: congiuntivite, perversione del gusto, occhi secchi.

Urinario: infezione del tratto urinario, ematuria, moniliasi vaginale.

Pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS

I dati di sicurezza descritti si basano sull’esperienza riportata in 753 pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS (KS) arruolati in quattro studi in aperto, non controllati di DOXIL somministrato a dosi che vanno da 10 a 40 mg/m² ogni 2 o 3 settimane. I dati demografici della popolazione erano: età mediana 38,7 anni (range 24-70); 99% maschi; 88% caucasici, 6% ispanici, 4% neri e 2% asiatici/altri/ sconosciuti. La maggior parte dei pazienti è stata trattata con 20 mg/m² di DOXIL ogni 2 o 3 settimane con un’esposizione mediana di 4,2 mesi (da 1 giorno a 26,6 mesi). La dose cumulativa mediana era di 120 mg/m² (range da 3,3 a 798,6 mg/m²); il 3% ha ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg/m².

Le caratteristiche della malattia erano: 61% a basso rischio per il carico tumorale di KS, 91% a basso rischio per il sistema immunitario e 47% a basso rischio per la malattia sistemica; 36% era a basso rischio per tutte e tre le categorie; conta mediana dei CD4 21 cellule/mm (51% meno di 50 cellule/mm³); conta media assoluta dei neutrofili all’ingresso in studio circa 3.000 cellule/mm³.

Le reazioni avverse hanno portato all’interruzione del trattamento nel 5% dei pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS e comprendevano mielosoppressione, reazioni avverse cardiache, reazioni correlate all’infusione, toxoplasmosi, HFS, polmonite, tosse/dispnea, affaticamento, neurite ottica, progressione di un non KStumor, allergia alla penicillina e motivi non specificati. Le tabelle 5 e 6 riassumono le reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con DOXIL per il sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS in un’analisi combinata dei quattro studi.

Tabella 5: Reazioni avverse ematologiche riportate nei pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS

Pazienti con sarcoma di Kaposi refrattario o intollerante all’AIDS
(n=74*)
Totale pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS
(n=720†)
Neutropenia
< 1000/mm³ 46% 49%
< 500/mm³ 11% 13%
Anemia
< 10 g/dl 58% 55%
< 8 g/dl 16% 18%
Trombocitopenia
< 150,000/mm³ 61% 61%
< 25.000/mm³ 1.4% 4.2%
*Questo include un sottogruppo di soggetti che sono stati identificati retrospettivamente come aventi una progressione della malattia su una precedente chemioterapia combinata sistemica (almeno 2 cicli di un regime contenente almeno 2 di 3 trattamenti: bleomicina, vincristina o vinblastina, o doxorubicina) o come intolleranti a tale terapia.
†Questo include solo i soggetti con AIDS-KS che avevano dati disponibili dagli studi 4pooled.

Tabella 6: Reazioni avverse non ematologiche riportate in ≥ 5% dei pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS

Reazioni avverse Pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS refrattario o intollerante
(n=77*)
Totale pazienti con AIDS
(n=705†)
Nausea 18% 17%
Astenia 7% 10%
Febbre 8% 9%
Alopecia 9% 9%
Aumento della fosfatasi alcalina 1.3% 8%
Vomito 8% 8%
Diarrea 5% 8%
Stomatite 5% 7%
Moniliasi orale 1.3% 6%
*Questo include un sottogruppo di soggetti che sono stati identificati retrospettivamente come aventi una progressione della malattia su una precedente chemioterapia combinata sistemica (almeno 2 cicli di un regime contenente almeno 2 di 3 trattamenti: bleomicina, vincristina o vinblastina, o doxorubicina) o come intolleranti a tale terapia.
†Questo include solo i soggetti con AIDS-KS che avevano dati di eventi avversi disponibili dai 4 studi raggruppati.

Le seguenti reazioni avverse aggiuntive sono state osservate in 705 pazienti con sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS.

Incidenza dall’1% al 5%

Corpo intero: mal di testa, mal di schiena, infezione, reazione allergica, brividi.

Cardiovascolare: dolore al petto, ipotensione, tachicardia.

Cutaneo: herpes simplex, rash, prurito.

Digestivo: ulcerazione della bocca, anoressia, disfagia.

Metabolico e nutrizionale: Aumento dell’SGPT, perdita di peso, iperbilirubinemia.

Altro: dispnea, polmonite, vertigini, sonnolenza.

Incidenza inferiore all’1%

Corpo nel suo complesso: sepsi, moniliasi, criptococcosi.

Cardiovascolare: tromboflebite, cardiomiopatia, palpitazione, blocco di branca, insufficienza cardiaca congestizia, arresto cardiaco, trombosi, aritmia ventricolare.

Digestivo: epatite.

Disturbi metabolici e nutrizionali: disidratazione.

Respiratorio: aumento della tosse, faringite.

Pelle e appendici: eruzione maculopapulare, herpeszoster.

Sensi particolari: perversione del gusto, congiuntivite.

Pazienti con mieloma multiplo

I dati di sicurezza descritti provengono da 318 pazienti trattati con DOXIL (30 mg/m²) somministrato il giorno 4 dopo bortezomib (1,3 mg/m²i.v. bolo nei giorni 1, 4, 8 e 11) ogni 3 settimane, in uno studio randomizzato, open-label, multicentrico (Trial 6). In questo studio, i pazienti del gruppo DOXIL + bortezomib sono stati trattati per un numero mediano di 4,5 mesi (range 21 giorni-13,5 mesi). La popolazione aveva un’età compresa tra 28 e 85 anni (età mediana 61 anni), 58% uomini, 90% caucasici, 6% neri e 4% asiatici e altri. La tabella 7 elenca le reazioni avverse riportate nel 10% o più dei pazienti trattati con DOXIL in combinazione con bortezomib per il mieloma multiplo.

Tabella 7: Frequenza delle reazioni avverseReazioni avverse emergenti riportate in ≥ 10% dei pazienti trattati per mieloma multiplo con DOXIL in combinazione con bortezomib

Reazione avversa DOXIL + bortezomib
(n=318)
Bortezomib
(n=318)
Any (%) Grado 3-4 Qualsiasi (%) Grado 3-4
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Neutropenia 36 32 22 16
Trombocitopenia 33 24 28 17
Anemia 25 9 21 9
Disordini generali e luogo di somministrazione condizioni
Fatica 36 7 28 3
Pirexia 31 1 22 1
Astenia 22 6 18 4
Disturbi gastrointestinali
Nausea 48 3 40 1
Diarrea 46 7 39 5
Vomito 32 4 22 1
Constipazione 31 1 31 1
Mucosite/Stomatite 20 2 5 < 1
Dolore addominale dolore 11 1 8 1
Infezioni e infestazioni
Herpes zoster 11 2 9 2
Herpes simplex 10 0 6 1
Indagini Peso diminuito 12 0 4 0
Metabolismo e disturbi nutrizionali
Anoressia 19 2 14 < 1
Disordini del sistema nervoso
Neuropatia periferica* 42 7 45 11
Neuralgia 17 3 20 4
Parestesia/disestesia 13 < 1 10 0
Respiratorio, toraciche e mediastiniche
Tosse 18 0 12 0
Pelle e disturbi del tessuto sottocutaneo
Rash† 22 1 18 1
Sindrome della manosindrome dei piedi 19 6 < 1 0
*La neuropatia periferica include le seguenti reazioni avverse: neuropatia sensoriale periferica, neuropatia periferica, polineuropatia, neuropatia motoria periferica e neuropatia NOS.
†Rash include le seguenti reazioni avverse: rash, rash eritematoso, rash maculare, rash maculo-papulare, rash pruritico, rash esfoliativo e rash generalizzato.

Postmarketing Experience

Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post approvazione di DOXIL. Poiché queste reazioni sono state riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo: Disturbi respiratori, toracici e mediastinici: embolia polmonare (in alcuni casi fatale)

Disturbi ematologici: Leucemia mieloide acuta secondaria

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: eritemamultiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica

Neoplasie orali secondarie: .

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