Hidroxiclorochina, vândută sub denumirea comercială Plaquenil (Sanofi-Aventis), este un medicament antimalaric care a câștigat o utilizare pe scară largă în tratarea diferitelor boli autoimune, inclusiv lupusul eritematos sistemic și artrita reumatoidă.1 Conform unor estimări, mai mult de 150.000 de pacienți urmează un tratament pe termen lung cu acest medicament numai în America.2 Toxicitatea retinei asociată cu utilizarea HCQ este relativ rară, estimată la 1 la sută după cinci ani și în creștere odată cu continuarea tratamentului.3 Cu toate acestea, retinopatia, descrisă ca un ochi de taur, nu poate fi tratată și tinde să progreseze chiar și după încetarea tratamentului. În consecință, în ultimii ani s-a pus din ce în ce mai mult accentul pe măsuri de depistare mai eficiente care să utilizeze tehnici imagistice multimodale pentru a elucida semnele timpurii de toxicitate înainte ca modificările avansate caracteristice să se manifeste clinic. Această trecere în revistă rezumă prezentarea clinică a retinopatiei HCQ, orientările actuale de screening recomandate de Academia Americană de Oftalmologie și contribuția studiilor imagistice auxiliare la stabilirea unui diagnostic în timp util.
Prezentare clinică & Examinare
În stadiile incipiente ale toxicității HCQ, pacienții sunt adesea asimptomatici, cu păstrarea acuității vizuale. Cu toate acestea, persoanele perspicace pot raporta dificultăți cu vederea nocturnă, orbire sau scotomuri paracentrale care interferează cu cititul.4-6 Scotomul devine de obicei evident pentru pacient cu mult înainte ca modificările să fie observate la examinare. În timp ce recunoașterea depigmentării foveale subtile a fost descrisă în unele cazuri de toxicitate timpurie, aceasta a fost doar după coroborarea cu studii imagistice auxiliare.7
Pe de altă parte, retinopatia vizibilă de tip ochi de taur, caracterizată de un inel de degenerare a epiteliului pigmentar retinian care adesea cruță centrul foveal, este o constatare târzie care indică o afectare avansată (a se vedea figura 1). Astfel, oftalmoscopia singură nu este suficientă pentru a depista toxicitatea HCQ.7,8 Acestea fiind spuse, o examinare detaliată a segmentului anterior și posterior pentru a evalua verticillata corneană, precum și boala maculară concomitentă (de exemplu, degenerescența maculară legată de vârstă), rămâne importantă în monitorizarea acestor pacienți pe termen lung.
Figura 1. Fotografiile fundului de ochi (sus) demonstrează depigmentarea paracentrală extinsă a epiteliului pigmentar retinian care cruță foveea centrală bilateral, în concordanță cu maculopatia ochiului de taur. Angiografia cu fluoresceină (jos) arată o hiperfluorescență granulară parafoveală care se corelează cu o ruptură peticulară a EPR cu defect de fereastră ulterior.
Directivele de screening
În 2002, AAO a publicat modelele sale inițiale de practică preferată pentru screeningul retinopatiei cu HCQ, ca răspuns la diversele regimuri susținute la momentul respectiv.9 Aceste recomandări au fost revizuite în 2011 pentru a reflecta sensibilitatea crescută a tehnicilor imagistice de diagnosticare mai noi.4
Dacă un pacient a fost considerat cu risc scăzut de retinopatie, au fost recomandate examinări de urmărire începând cu cinci ani de tratament după linia de bază inițială. Dacă un pacient era considerat cu risc ridicat, se recomanda o monitorizare anuală. Riscul ridicat a fost definit ca fiind o persoană cu o durată de utilizare a HCQ mai mare de cinci ani, cu un consum cumulat mai mare de 1.000 de grame, cu o doză zilnică mai mare de 6,5 mg/kg/d, cu o vârstă crescută (nu a fost specificat niciun punct de tăiere), cu boală hepatică/renală concomitentă sau cu maculopatie preexistentă de altă etiologie.4
În plus față de un examen oftalmologic și testarea automată a câmpului vizual Humphrey cu prag Humphrey cu un model alb 10-2 (care trebuie interpretat cu un prag scăzut pentru anomalie și cu repetarea testării dacă se observă nereguli), se recomandă cel puțin unul dintre următoarele studii imagistice obiective suplimentare: 1) tomografie în coerență optică în domeniul spectral; 2) autofluorescență a fundului de ochi; sau 3) electroretinografie multifocală, la momentul inițial și anual la fiecare vizită după cinci ani de utilizare a HCQ.4 În mod notabil absentă, angiografia cu fluoresceină nu a fost recomandată în aceste orientări. În timp ce FA poate dezvălui modelul de hiperfluorescență granulară de tip „bull’s-eye” și poate fi capabilă să elucideze defectele subtile ale RPE, nu s-a dovedit a fi la fel de sensibilă ca testele menționate anterior și vine cu un plus de morbiditate din cauza invazivității sale.4
Spectral-Domain OCT
Prin generarea de imagini de înaltă rezoluție, în secțiune transversală, ale retinei in vivo, SD-OCT poate detecta modificări structurale semnificative înainte de dezvoltarea retinopatiei vizibile cu HCQ. Constatările OCT descrise anterior în cazul toxicității HCQ includ pierderea membranei limitatoare externe, întreruperea zonei elipsoidale externe, subțierea parafoveală a stratului nuclear extern și deteriorarea RPE.6,7,10 În ciuda acestor diverse modificări, numeroase studii au susținut ideea că o relativă „rezistență foveală” este comună în cazul toxicității HCQ, așa cum demonstrează conservarea straturilor retiniene externe subfoveale, explicând acuitatea vizuală centrală intactă care poate fi observată chiar și în stări avansate ale bolii.6 Această conservare foveală servește drept bază pentru semnul „farfuriei zburătoare” al retinopatiei HCQ descris de Eric Chen, MD, și colegii săi, unde un aspect ovoidal este creat de structurile retiniene externe foveale centrale intacte care contrastează cu pierderea perifoveală adiacentă a benzii elipsoidale a fotoreceptorilor și atrofia ONL (a se vedea figura 2).11
Figura 2. Tomografie în coerență optică în domeniul spectral care demonstrează retinopatia avansată cu hidroxicloroquină cu pierderea parafoveală a membranei limitatoare externe, întreruperea zonei elipsoidale externe, subțierea stratului nuclear extern și întreruperea stratului epitelial pigmentar retinian subiacent (A). Relativa conservare a structurilor subfoveale are ca rezultat semnul caracteristic de „farfurie zburătoare” al toxicității avansate (B).11
În timp ce o mare parte din literatura de specialitate s-a concentrat pe modificările retinei externe în retinopatia cu HCQ, cele mai timpurii constatări SD-OCT ale toxicității se pot localiza, de fapt, la nivelul retinei interne. Sirichai Pasadhika, MD, și colegii săi au observat o subțiere selectivă a retinei interne perifoveale pe SD-OCT, în special a straturilor plexiforme interne și a straturilor de celule ganglionare, la pacienții tratați cu HCQ pe termen lung (mai mult de cinci ani), în absența modificărilor structurale ale retinei externe/RPE sau a altei toxicități evidente din punct de vedere clinic.12 În mod interesant, la acești pacienți nu s-a constatat o subțiere a stratului de fibre nervoase retiniene, ceea ce autorii au propus că se întâmplă doar după ce a avut loc o degenerare semnificativă a celulelor ganglionare retiniene. Într-un studiu separat conceput pentru a compara pacienții tratați cronic cu și fără dovezi oftalmoscopice de toxicitate, s-a observat o subțiere semnificativă a retinei interne, externe și a întregii grosimi la pacienții cu toxicitate retiniană evidentă din punct de vedere clinic, în timp ce doar o subțiere selectivă a retinei interne a fost detectată în grupul fără modificări ale fundului de ochi.13 Încă o dată, subțierea RNFL a fost absentă la pacienții cu expunere cronică la HCQ și fără modificări ale fundului de ochi; cu toate acestea, grupul cu modificări ale fundului de ochi legate de toxicitatea medicamentului a demonstrat o subțiere peripapilară a RNFL. Recent, Ulviye Yigit și coautorii au coroborat aceste constatări prin măsurarea subțierii semnificative a retinei interne în timpul tratamentului cu HCQ, în special în zonele para- și perifoveale, în absența modificărilor clinice ale fundului de ochi.14 Unicitatea studiului lor a fost includerea pacienților care au primit tratament cu HCQ timp de mai puțin de cinci ani (durata medie: 2,5 ani).
Este necesar să se efectueze mai multe investigații care să implice un număr mai mare de pacienți pentru a determina mai bine ce indici bazați pe SD-OCT pot fi evaluați în mod fiabil în cazul toxicității precoce a HCQ. Cu toate acestea, având în vedere timpul rapid de achiziție a imaginii, natura sa neinvazivă și disponibilitatea largă în multe clinici, majoritatea practicienilor continuă să favorizeze SD-OCT ca principal adjuvant la testarea câmpului vizual în depistarea HCQ.
Fundus Autofluorescență
Imagistica cu FAF poate ajuta la elucidarea alterărilor toxice ale RPE subiacente datorate tratamentului cu HCQ pe termen lung. Un semnal FAF crescut indică, de obicei, acumularea de lipofuscină, în special a fluoroforului A2E, în cadrul EPR, fie din cauza unui metabolism anormal cu fagocitoză crescută a segmentelor exterioare ale fotoreceptorilor, fie din cauza unui defect moștenit/acquisit al proceselor fagocitotice.15,16 Un semnal FAF stins, pe de altă parte, indică moartea celulelor EPR.17
Constatarea timpurie a unui inel pericentral de intensitate crescută a FAF, care apare ca o strălucire hiperfluorescentă, poate fi observată în cazul toxicității HCQ înainte ca degenerarea EPR să se dezvolte și se crede că reprezintă zone de afectare timpurie a fotoreceptorilor din cauza acumulării de resturi de segmente externe.4,18,19 Cu toate acestea, acest lucru poate fi destul de subtil și poate fi ușor de omis de către un examinator neexperimentat. Atunci când au fost observate, au fost, de asemenea, detectate concomitent anomalii mfERG sau SD-OCT coexistente, sugerând o bază fiziopatologică pentru constatarea FAF.7,18 În ciuda acestui fapt, dovezile care susțin utilitatea FAF în detectarea toxicității subclinice timpurii lipsesc încă în general, ceea ce o face mai puțin fiabilă ca instrument de screening primar.
Mai important decât screeningul, adevărata valoare a FAF constă în capacitatea sa de a monitoriza progresia în cazurile cunoscute de retinopatie cu HCQ, cum ar fi atunci când un pacient a renunțat la medicație, dar necesită în continuare examinări periodice de urmărire. În acest context, FAF oferă un indicator sensibil al degenerării RPE pe măsură ce toxicitatea progresează, în special în stadii avansate. Pe măsură ce EPR se atrofiază, intensitatea FAF în macula pericentrală se schimbă într-un aspect pestriț sau pătat și, în cele din urmă, se unește în zone întunecate de absență a semnalului FAF odată ce celulele au murit (vezi figura 3).
Figura 3. Modele de autofluorescență a fundului de ochi în diferite stadii ale retinopatiei cu hidroxicloroquină. Aspectul clasic de maculopatie cu ochi de taur (A). Pe măsură ce RPE se atrofiază, intensitatea FAF în macula pericentrală se schimbă într-un aspect pestriț sau pătat (B) și, în cele din urmă, se unește în zone întunecate de absență a semnalului FAF odată ce celulele au murit (C). Aceste regiuni întunecate pot fi mărginite de o margine de autofluorescență crescută (A-C), indicând care celule RPE vor suferi următoarea degenerare.
Este posibil ca aceste regiuni întunecate să fie mărginite de o margine de autofluorescență crescută, indicând celulele RPE care vor suferi următoarea degenerare.17 Trebuie remarcat faptul că nu toate cazurile asociate cu atrofie retiniană avansată, confirmată prin alte tehnici (de exemplu, SD-OCT), au un aspect marcat pe FAF. Această constatare evidențiază importanța orientărilor AAO de a utiliza mai mult de o modalitate de imagistică atunci când se identifică efectele toxice ale HCQ.
Electroretinografia multifocală
Electroretinografia tradițională în câmp complet reprezintă un test al funcției retiniene globale ca răspuns la stimularea fottică. Deoarece nu este sensibilă la modificările funcționale localizate la nivelul maculei, cazurile de toxicitate cu HCQ ar demonstra anomalii doar după ce au apărut deja leziuni difuze ale retinei, ceea ce limitează utilitatea sa în programele de screening.4,9
În schimb, ERG multifocal, cu capacitatea sa de a înregistra defectele retiniene centrale localizate, a fost acceptat ca un candidat excelent pentru detectarea modificărilor subtile în stadiile incipiente ale toxicității.20 Raj Maturi, MD, și colegii săi au raportat pentru prima dată o reducere marcată a amplitudinii mfERG centrale de 16˚ la un pacient cu retinopatie manifestă cu HCQ în contextul unui ERG de câmp complet normal.21 Rezultate similare au fost obținute de studii ulterioare care au caracterizat utilizatorii de HCQ. Timothy Y.Y. Lai, MMedSc, MRCS, și colegii săi au observat un declin longitudinal al funcției retinei la pacienții care au primit HCQ pe termen lung și au propus că mfERG în serie poate ajuta la detectarea timpurie a modificărilor retiniene asociate cu toxicitatea.22 Într-un studiu de urmărire, aceștia au arătat că răspunsurile mfERG s-au corelat cu valorile deviației medii HVF 10-2 și, astfel, ar putea completa testarea câmpului vizual, oferind o măsurătoare obiectivă a funcției retinei la pacienții care utilizează HCQ.23
Cel mai specific model de formă de undă observat la pacienții cu toxicitate cu HCQ este pierderea amplitudinii paracentrale, ceea ce indică o scădere a funcției retinei în perifovea sensibilă. Într-un alt studiu, Dr. Maturi și colegii săi au propus că timpul implicit prelungit, atunci când este observat împreună cu pierderea paracentrală a amplitudinii, poate fi o caracteristică mai specifică a toxicității HCQ.24 Mai mult, aceștia au demonstrat trei configurații suplimentare, în afară de pierderea paracentrală, de modificări anormale ale amplitudinii mfERG: 1) pierderea foveală centrală; 2) pierderea periferică; și 3) pierderea generalizată.24 Sistemul lor de clasificare a modelelor de modificări mfERG a fost ulterior coroborat de alte grupuri.20,22
Într-un efort de a crește sensibilitatea față de interpretarea standard a mfERG în detectarea toxicității timpurii a HCQ, Jonathan S. Lyons, MD, și Matthew L. Severns, PhD, au dezvoltat un algoritm nou pentru tabularea datelor mfERG, denumit „metoda raportului inelar” (a se vedea figura 4).20,25 Având în vedere că amplitudinea oricărui mfERG administrat individual poate varia cu până la 30 de procente față de o testare ulterioară,26 raportul inelar a fost conceput pentru a diminua acest zgomot de fond și a crea valori mai normative pentru a ajuta la luarea deciziilor clinice. Pentru aceasta, datele de la un mfERG de 61 de hexagoane sunt structurate în cinci zone de inele concentrice (R1-R5).
Figura 4. Metoda raportului inelar de interpretare a electroretinogramei multifocale. Diagrama sistemului de pattern de stimulare cu 61 de hexagoane din stânga arată hexagoanele aparținând fiecărui inel. Formele de undă mediate pe inel de la un pacient normal sunt în dreapta. (A se vedea notele de subsol pentru creditul imaginii.)
Raporturile inelelor din mfERG sunt definite ca raporturile dintre amplitudinea inelului central (R1) și fiecare dintre amplitudinile inelelor periferice, rezultând cinci măsurători pentru fiecare ochi: R1, R1/R2, R1/R3, R1/R4 și R1/R5. Deoarece R1 are cea mai mare amplitudine a inelului în ochiul normal, rapoartele normale ale inelelor sunt mai mari de 1,0; cu toate acestea, deoarece zonele de amplitudine mfERG deprimată în cazul toxicității HCQ sunt de obicei în formă de inel pericentral, iar zona maculară centrală este de obicei cruțată până târziu în procesul bolii, acești pacienți prezintă de obicei un raport al inelelor mai mare decât ar fi de așteptat (peste limitele de 99 % ale valorilor normale acceptate create dintr-un subset de subiecți sănătoși).20
În timp ce testarea mfERG s-a dovedit a fi foarte promițătoare ca măsură obiectivă pentru detectarea toxicității timpurii a HCQ, precum și pentru urmărirea progresiei modificărilor maculare în boala cunoscută, aceasta este limitată de dependența sa de cooperarea pacientului, de pregătirea personalului specializat pentru administrare și interpretare și de costul general. Poate cel mai important, nu este la fel de ușor disponibil sau de ușor de realizat în mod fiabil ca SD-OCT sau FAF, limitând astfel utilizarea sa pe scară largă până în prezent.
Nu există un singur „cel mai bun test”
În ciuda integrării crescute a acestor sisteme imagistice atât în forurile de cercetare, cât și în cele de practică clinică, nu există încă un consens cu privire la testul care este standardul de aur pentru detectarea toxicității timpurii a HCQ. Discordanța este evidentă în întreaga literatură, deoarece diverși susținători au argumentat în favoarea câmpurilor vizuale, FAF, mfERG sau SD-OCT ca fiind cea mai sensibilă/specifică metodă. Într-un studiu retrospectiv recent, bazat pe un cabinet privat, efectuat pe 219 pacienți, David J. Browning, MD, PhD, a concluzionat că orientările revizuite care pun accentul pe FAF auxiliar, SD-OCT sau mfERG, au crescut de fapt costurile de screening fără a îmbunătăți detectarea cazurilor de toxicitate.27
Între timp, alții au sugerat că anumiți pacienți pot să difere în ceea ce privește sensibilitatea lor aparentă la diferite teste și, prin urmare, o depistare atentă cu mai multe modalități este susceptibilă de a crește randamentul de diagnosticare în detectarea toxicității înainte de apariția pierderilor structurale/funcționale ireversibile.7 Michael Marmor, MD, și Ronald Melles, MD, au ilustrat recent necesitatea acestei abordări multifațetate într-un subgrup de 11 pacienți reprezentând 10 la sută dintre pacienții lor cu toxicitate cunoscută la HCQ. Această cohortă a demonstrat o pierdere patognomonică a câmpului 10-2 cu scotomuri inelare parafoveale proeminente care indicau puternic retinopatia; cu toate acestea, ei nu prezentau nicio dovadă de afectare structurală pe imagistica SD-OCT.28 Autorii au subliniat necesitatea de a adopta o abordare amplă atunci când se ocupă de depistarea HCQ, de a nu se baza doar pe o singură procedură și de a urmări orice rezultate echivoce cu teste de confirmare suplimentare.
Direcții viitoare
Avântul imagisticii cu optică adaptivă a permis vizualizarea mozaicului de fotoreceptori conici in vivo la rezoluții de ≤ 2 µm prin compensarea aberațiilor din optica oculară.29-31 Cu ajutorul acestei tehnologii, au fost descoperite anomalii ale fotoreceptorilor în diferite boli ale retinei care nu erau altfel perceptibile cu imagistica SD-OCT.32,33
Utilizarea opticii adaptive în retinopatia HCQ este relativ nouă. Kimberly E. Stepien, MD, și colegii săi au demonstrat perturbarea mozaicului de conuri fotoreceptori în zonele care corespund defectelor HVF 10-2 și anomaliilor zonei elipsoidale SD-OCT la doi pacienți care au urmat un tratament pe termen lung cu HCQ.33 În mod similar, cercetătorii coreeni au observat un model de mozaic de conuri perturbat, conurile individuale având forme și dimensiuni neregulate la un pacient cu maculopatie cu ochi de taur.34 În plus, densitățile de conuri măsurate în ansamblu au fost diminuate în toate punctele de testare prestabilite la diferite distanțe de centrul foveal. Luate împreună, ambele grupuri au propus AO oferă o modalitate neinvazivă, cantitativă, de înaltă rezoluție pentru imagistica pacienților cu retinopatie HCQ și poate permite detectarea anomaliilor subclinice care preced pierderea obiectivă a câmpului vizual. Sunt necesare studii la scară mai mare pentru a valida aceste constatări.
Recent, două grupuri au descris utilizarea sistemelor de microperimetrie pentru a evalua toxicitatea timpurie a HCQ.35,36 Prin testarea perimetriei sub vizualizarea simultană a fundului de ochi, se poate obține o corelație anatomică precisă a unei aberații funcționale.35 Lucia Martinez-Costa și colegii săi au observat diferențe semnificative în măsurătorile sensibilității retinei prin microperimetrie între 209 pacienți care au luat fie HCQ, fie clorochină, comparativ cu 204 subiecți de control.36 Renu Jivrajka, MD, și colegii și-au detaliat constatările la o cohortă de 16 pacienți care au urmat un tratament cu HCQ timp de peste cinci ani, fără semne de toxicitate prin testele convenționale 10-2 HVF, SD-OCT, FAF sau mfERG; cu toate acestea, cu ajutorul microperimetriei au observat o reducere globală semnificativă a sensibilității retiniene medii între pacienți și martorii de vârstă similară.35 Un avantaj suplimentar al sistemului special de microperimetrie utilizat a fost capacitatea sa de a obține imagini SD-OCT simultane și de a suprapune valorile sensibilității și grosimii retinei, ceea ce întărește și mai mult noțiunea de corelare a răspunsului funcțional cu o structură anatomică. Sunt necesare studii prospective longitudinale viitoare, cu teste de microperimetrie în serie, pentru a determina mai bine dacă sensibilitatea redusă a retinei reprezintă de fapt o toxicitate subclinică timpurie a HCQ.
Hidroxiclorochina este un medicament valoros, cu un profil general de efecte secundare reduse. Deși efectele toxice oculare sunt puțin frecvente, acestea pot fi asociate cu o morbiditate semnificativă și ireversibilă a pacientului. Detectarea precoce a toxicității în stadii subclinice cu întreruperea medicației poate contribui la prevenirea deteriorării structurale și funcționale ulterioare. Ca atare, clinicienii ar trebui să mențină un prag scăzut pentru a suspecta toxicitatea HCQ. Anomaliile subtile detectate cu ajutorul unei modalități justifică teste suplimentare de urmărire pentru a confirma sau infirma aceste constatări, cu scopul final de a stabili un diagnostic precoce înainte de pierderea ireversibilă a vederii. RECENZIE
Figura 4 reprodusă cu permisiunea din: Lyons JS, Severns ML. Detectarea toxicității retiniene timpurii a hidroxicloroquinei îmbunătățită prin analiza raportului inelar al electroretinografiei multifocale. Am J Ophthalmol 2007. May;143(5):801-809.
Dr. Rahimy este coleg în al doilea an la Wills Eye Hospital și instructor clinic de oftalmologie la Thomas Jefferson University School of Medicine. Dr. Vander este chirurg titular al Serviciului de retină de la Wills Eye Hospital și profesor de oftalmologie la Thomas Jefferson University School of Medicine. Dr. Rahimy poate fi contactat la [email protected]. Dr. Vander poate fi contactat la jvander@midatlantic retina.com.
1. Tehrani R, Ostrowski RA, Hariman R, Jay WM. Toxicitatea oculară a hidroxicloroquinei. Semin Ophthalmol 2008;23(3):201-209.
2. Semmer AE, Lee MS, Harrison AR, Olsen TW. Depistarea retinopatiei cu hidroxicloroquină. Br J Ophthalmol 2008;92(12): 1653-1655.
3. Wolfe F, Marmor MF. Ratele și predictorii toxicității retiniene a hidroxicloroquinei la pacienții cu poliartrită reumatoidă și lupus eritematos sistemic. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62(6):775-784.
4. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Lyons JS, Mieler WF. Recomandări revizuite privind depistarea retinopatiei cu clorochină și hidroxiclorochină. Ophthalmology 2011;118:415-422.
5. Michaelides M, Stover NB, Francis PJ, Weleber RG. Toxicitate retiniană asociată cu hidroxiclorochina și clorochina: Factori de risc, screening și progresie în ciuda încetării tratamentului. Arch Ophthalmol 2011;129:30-39.
6. Mititelu M, Wong BJ, Brenner M, Bryar PJ, Jampol LM, Fawzi AA. Progresia efectelor toxice ale hidroxicloroquinei după încetarea tratamentului medicamentos: Noi dovezi din imagistica multimodală. JAMA Ophthalmol 2013;131:1187-1197.
7. Marmor MF. Compararea procedurilor de screening în toxicitatea hidroxicloroquinei. Arch Ophthalmol 2012;130:461-469.
8. Elder M, Rahman AM, McLay J. Pierderea timpurie a câmpului vizual paracentral la pacienții care iau hidroxicloroquină. Arch Ophthalmol 2006;124:1729-1733.
9. Marmor MF, Carr RE, Easterbrook M, Farjo AA, Mieler WF. Recomandări privind depistarea retinopatiei cu clorochină și hidroxiclorochină: Un raport al Academiei Americane de Oftalmologie. Ophthalmology 2002;109:1377-1382.
10. Kellner S, Weinitz S, Kellner S, Kellner U. Tomografia în coerență optică în domeniul spectral detectează stadiile timpurii ale retinopatiei cu clorochină similar cu electroretinografia multifocală, autofluorescența fundului de ochi și autofluorescența în infraroșu apropiat. Br J Ophthalmol 2009;93(11):1444-1447.
11. Chen E, Brown DM, Brown DM, Benz MS, et al. Tomografia în coerență optică în domeniul spectral ca test de screening eficient pentru retinopatia cu hidroxicloroquină (semnul „farfuriei zburătoare”). Clin Ophthalmol 2010;4:1151-1158.
12. Pasadhika S, Fishman GA, Choi D, Shahidi M. Subțierea selectivă a retinei interne perifoveale ca semn timpuriu de toxicitate retiniană a hidroxicloroquinei. Eye (Lond) 2010;24(5):756-762; quiz 763.
13. Pasadhika S, Fishman GA. Efectele expunerii cronice la hidroxiclorochină sau clorochină asupra structurilor retiniene interne. Eye (Lond) 2010;24(2):340-346.
14. Ulviye Y, Betul T, Nur TH, Selda C. Spectral domain optical coherence tomography for early detection of retinal alterations in patients using hydroxychloroquine. Indian J Ophthalmol 2013;61(4):168-171.
15. Kennedy CJ, Rakoczy PE, Constable IJ. Lipofuscina epiteliului pigmentar al retinei: O revizuire. Eye (Lond) 1995;9 ( Pt 6)):763-771.
16. Okubo A, Rosa RH, Jr., Bunce CV, et al. Relațiile dintre modificările de vârstă în epiteliul pigmentar retinian și membrana lui Bruch. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40(2):443-449.
17. Holz FG, Bellman C, Staudt S, Schutt F, Volcker HE. Autofluorescența fundului de ochi și dezvoltarea atrofiei geografice în degenerescența maculară legată de vârstă. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42(5):1051-1056.
18. Kellner U, Renner AB, Tillack H. Fundus autofluorescență și mfERG pentru detectarea precoce a alterărilor retinei la pacienții care utilizează clorochină/hidroxiclorochină. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47(8):3531-3538.
19. Marmor MF. Autofluorescența fundului de ochi nu este cel mai bun screening precoce pentru toxicitatea hidroxiclorochină. JAMA Ophthalmol 2013;131:1487-1488.
20. Lyons JS, Severns ML. Detectarea precoce a toxicității retiniene a hidroxicloroquinei îmbunătățită prin analiza raportului inelar al electroretinografiei multifocale. Am J Ophthalmol 2007;143:801-809.
21. Maturi RK, Folk JC, Nichols B, Oetting TT, Kardon RH. Retinopatia cu hidroxicloroquină. Arch Ophthalmol 1999;117:1262-1263.
22. Lai TY, Chan WM, Chan WM, Li H, Lai RY, Lam DS. Modificări electroretinografice multifocale la pacienții care primesc tratament cu hidroxicloroquină. Am J Ophthalmol 2005;140:794-807.
23. Lai TY, Ngai JW, Chan WM, Lam DS. Câmpul vizual și electroretinografia multifocală și corelațiile lor la pacienții care urmează un tratament cu hidroxicloroquină. Doc Ophthalmol 2006;112(3):177-187.
24. Maturi RK, Yu M, Weleber RG. Evaluarea electroretinografică multifocală a utilizatorilor de hidroxicloroquină pe termen lung. Arch Ophthalmol 2004;122:973-981.
25. Lyons JS, Severns ML. Utilizarea rapoartelor inelare multifocale ERG pentru detectarea și urmărirea toxicității retinei Plaquenil: o revizuire : Review of mfERG ring ratios in Plaquenil toxicity. Doc Ophthalmol 2009;118(1):29-36.
26. Tzekov RT, Gerth C, Werner JS. Senescența componentelor electroretinogramei multifocale umane: O abordare localizată. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;242(7):549-560.
27. Browning DJ. Impactul orientărilor revizuite ale Academiei Americane de Oftalmologie privind screeningul hidroxiclorochina asupra practicii actuale. Am J Ophthalmol 2013;155:418-428.e411.
28. Marmor MF, Melles RB. Disparitatea dintre câmpurile vizuale și tomografia cu coerență optică în retinopatia cu hidroxicloroquină. Ophthalmology 2014;121:1257-62.
29. Roorda A, Romero-Borja F, Donnelly Iii W, Queener H, Hebert T, Campbell M. Adaptive optics scanning laser ophthalmoscopy. Opt Express 2002;10(9):405-412.
30. Park SP, Chung JK, Greenstein V, Tsang SH, Chang S. Un studiu al factorilor care afectează densitatea fotoreceptorilor conici umani măsurată cu ajutorul oftalmoscopului cu laser de scanare cu optică adaptivă. Exp Eye Res 2013;108:1-9.
31. Kim JE, Chung M. Adaptive optics for retinal imaging: Starea actuală. Retina 2013;33:1483-1486.
32. Carroll J, Neitz M, Hofer H, Neitz J, Williams DR. Pierderea funcțională a fotoreceptorilor relevată cu ajutorul opticii adaptive: O cauză alternativă a daltonismului. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(22):8461-8466.
33. Stepien KE, Martinez WM, Dubis AM, Cooper RF, Dubra A, Carroll J. Subclinical photoreceptor disruption in response to severe head trauma. Arch Ophthalmol 2012;130:400-402.
34. Bae EJ, Kim KR, Tsang SH, Park SP, Chang S. Afectarea retinei în maculopatia cu clorochină, dezvăluită prin imagistică de înaltă rezoluție: Un raport de caz care utilizează oftalmoscopia cu laser de scanare cu optică adaptivă. Korean J Ophthalmol 2014;28(1):100-107.
35. Jivrajka RV, Genead MA, McAnany JJ, Chow CC, Mieler WF. Sensibilitatea microperimetrică la pacienții aflați în tratament cu hidroxicloroquină (Plaquenil). Eye (Lond) 2013;27(9):1044-1052.
36. Martinez-Costa L, Victoria Ibanez M, Murcia-Bello C, et al. Utilizarea microperimetriei pentru a evalua toxicitatea retiniană a hidroxicloroquinei și cloroquinei. Can J Ophthalmol 2013;48(5):400-405.